Lekovi protiv raka poznati kao inhibitori blokade kontrolnih tačaka pokazali su se efikasnim kod nekih pacijenata sa rakom. Ovi lekovi deluju tako što skidaju kočnice sa odgovora T ćelija tela, stimulišući te imune ćelije da unište tumore.
Neke studije su pokazale da ovi lekovi bolje deluju kod pacijenata čiji tumori imaju veoma veliki broj mutiranih proteina, za šta naučnici veruju da je to zato što ti proteini nude obilje meta za napade T ćelija. Međutim, za najmanje 50 procenata pacijenata čiji tumori pokazuju veliko mutaciono opterećenje, inhibitori blokade kontrolnih tačaka uopšte ne deluju.
Nova studija MIT-a otkriva moguće objašnjenje zašto je to tako. U studiji na miševima, istraživači su otkrili da merenje raznolikosti mutacija unutar tumora generiše mnogo tačnija predviđanja o tome da li će tretman uspeti od merenja ukupnog broja mutacija.
Ako se potvrde u kliničkim ispitivanjima, ove informacije mogu pomoći lekarima da bolje odrede koji pacijenti će imati koristi od inhibitora blokade kontrolne tačke.
„Iako su veoma moćne u pravim okruženjima, terapije imunoloških kontrolnih tačaka nisu efikasne za sve pacijente sa rakom. Ovaj rad jasno pokazuje ulogu genetske heterogenosti u raku u određivanju efikasnosti ovih tretmana“, kaže Tajler Džeks, profesor David H. Koch biologije i član MIT-ovog Koh instituta za istraživanje raka.
Jacks; Peter Vestcott, bivši postdoktor MIT-a u Jacks laboratoriji, koji je sada docent u Cold Spring Harbor laboratoriji; i Isidro Cortes-Ciriano, vođa istraživačke grupe na EMBL-ovom Evropskom institutu za bioinformatiku (EMBL-EBI), su stariji autori rada, koji se danas pojavljuje u Nature Genetics.
U svim vrstama raka, mali procenat tumora ima ono što se naziva visokim tumorskim mutacionim opterećenjem (TMB), što znači da imaju veoma veliki broj mutacija u svakoj ćeliji. Podskup ovih tumora ima defekte vezane za popravku DNK, najčešće u sistemu popravke poznatom kao popravka neusklađenosti DNK.
Pošto ovi tumori imaju toliko mutiranih proteina, veruje se da su dobri kandidati za imunoterapijski tretman, jer nude mnoštvo potencijalnih meta za napad T ćelija. Tokom proteklih nekoliko godina, FDA je odobrila inhibitor blokade kontrolne tačke nazvan pembrolizumab, koji aktivira T ćelije blokiranjem proteina zvanog PD-1, za lečenje nekoliko tipova tumora koji imaju visok TMB.
Međutim, naknadne studije pacijenata koji su primili ovaj lek su otkrili da više od polovine njih nije reagovalo dobro ili je pokazalo samo kratkotrajne odgovore, iako su njihovi tumori imali veliko mutaciono opterećenje. Tim MIT-a je krenuo da istraži zašto neki pacijenti reaguju bolje od drugih, dizajnirajući modele miša koji blisko oponašaju progresiju tumora sa visokim TMB.
Ovi modeli miša nose mutacije u genima koji pokreću razvoj raka u debelom crevu i plućima, kao i mutaciju koja isključuje sistem za popravku neusklađenosti DNK u ovim tumorima dok oni počinju da se razvijaju. Ovo uzrokuje da tumori generišu mnoge dodatne mutacije. Kada su istraživači lečili ove miševe inhibitorima blokade kontrolne tačke, bili su iznenađeni kada su otkrili da nijedan od njih nije dobro reagovao na tretman.
„Potvrdili smo da smo veoma efikasno deaktivirali put popravke DNK, što je rezultiralo velikim brojem mutacija. Tumori su izgledali isto kao kod ljudi raka, ali nisu bili više infiltrirani T ćelijama i nisu reagovali na imunoterapiju“, Vestcott kaže.
Istraživači su otkrili da se čini da je ovaj nedostatak odgovora rezultat fenomena poznatog kao intratumoralna heterogenost. To znači da, iako tumori imaju mnogo mutacija, svaka ćelija u tumoru ima tendenciju da ima različite mutacije od većine drugih ćelija. Kao rezultat toga, svaka pojedinačna mutacija raka je „subklonalna“, što znači da je izražena u manjini ćelija. (Klonalna mutacija je ona koja je izražena u svim ćelijama.)
U daljim eksperimentima, istraživači su istraživali šta se dogodilo dok su menjali heterogenost tumora pluća kod miševa. Otkrili su da su kod tumora sa klonskim mutacijama inhibitori blokade kontrolnih tačaka bili veoma efikasni. Međutim, kako su povećali heterogenost mešanjem tumorskih ćelija sa različitim mutacijama, otkrili su da je tretman postao manje efikasan.
„To nam pokazuje da intratumoralna heterogenost zapravo zbunjuje imuni odgovor, a vi zaista dobijate jake reakcije blokade imunološke kontrolne tačke samo kada imate klonski tumor“, kaže Vestkot.
Čini se da se ovaj slab odgovor T ćelija javlja zato što T ćelije jednostavno ne vide dovoljno nekog određenog kancerogenog proteina ili antigena da bi se aktivirale, kažu istraživači. Kada su istraživači miševima implantirali tumore koji su sadržavali subklonalne nivoe proteina koji obično izazivaju jak imuni odgovor, T ćelije nisu uspele da postanu dovoljno moćne da napadnu tumor.
„Možete imati ove snažno imunogene tumorske ćelije koje bi inače trebalo da dovedu do dubokog odgovora T ćelija, ali na ovoj niskoj klonskoj frakciji, one se potpuno skrivaju, a imuni sistem ih ne prepoznaje“, kaže Vestkot. „Nema dovoljno antigena koji T ćelije prepoznaju, tako da su nedovoljno pripremljene i ne stiču sposobnost da ubijaju tumorske ćelije.“
Da bi videli da li se ovi nalazi mogu proširiti i na ljudske pacijente, istraživači su analizirali podatke iz dva mala klinička ispitivanja ljudi koji su bili lečeni inhibitorima blokade kontrolnih tačaka za kolorektalni ili rak želuca. Nakon analize sekvenci tumora pacijenata, otkrili su da pacijenti čiji su tumori bili homogeniji bolje reaguju na tretman.
„Naše razumevanje raka se stalno poboljšava, a to se pretvara u bolje ishode pacijenata“, kaže Cortes-Ciriano. „Stope preživljavanja nakon dijagnoze raka značajno su se poboljšale u poslednjih 20 godina, zahvaljujući naprednim istraživanjima i kliničkim studijama. Znamo da je rak kod svakog pacijenta drugačiji i da će zahtevati prilagođen pristup. Personalizovana medicina mora uzeti u obzir nova istraživanja koja pomažu razumemo zašto tretmani raka rade za neke pacijente, ali ne za sve.“
Nalazi takođe sugerišu da lečenje pacijenata lekovima koji blokiraju put popravke neusklađenosti DNK, u nadi da će generisati više mutacija na koje bi T ćelije mogle da ciljaju, možda neće pomoći i može biti štetno, kažu istraživači. Jedan takav lek je sada u kliničkim ispitivanjima.
„Ako pokušate da mutirate postojeći rak, gde već imate mnogo ćelija raka na primarnom mestu i druge koje su se možda širile po celom telu, stvorićete super heterogenu kolekciju genoma raka. A ono što smo pokazali je da je sa ovom visokom intratumoralnom heterogenošću odgovor T ćelija zbunjen i nema apsolutno nikakvog odgovora na terapiju imunoloških kontrolnih tačaka“, kaže Vestcott.
