Protein mTOR igra centralnu ulogu u rastu ćelije, proliferaciji i preživljavanju. Njegova aktivnost varira u zavisnosti od dostupnosti hranljivih materija i nekih faktora rasta, uključujući hormone. Ovaj protein je uključen u nekoliko bolesti, uključujući rak, gde se njegova aktivnost često povećava.
Da bi bolje razumeli njegovu regulativu, tim sa Univerziteta u Ženevi (UNIGE), u saradnji sa istraživačima sa Univerziteta Martin Luter (MLU) iz Hale-Vitenberga u Nemačkoj, i nedavno otvoren Dubochet centar za snimanje (UNIGE-UNIL-EPFL ), identifikovao je strukturu kompleksa SEA – međuzavisnog skupa proteina – odgovornih za kontrolu mTOR-a. T
Otkriće ove strukture omogućava bolje razumevanje kako ćelije percipiraju nivoe hranljivih materija da regulišu svoj rast. Ovaj rad je objavljen u časopisu Nature.
Od kvasca do ljudi, mTOR protein (meta rapamicina kod sisara) je centralni kontrolor rasta ćelija. Ovaj protein reaguje na različite signale u ćelijskom okruženju, kao što su hranljive materije i hormoni, i reguliše mnoge fundamentalne ćelijske funkcije, kao što su sinteza proteina i lipida, proizvodnja energije mitohondrijama i organizacija strukture ćelije. Poremećaji u mTOR aktivnosti uzrok su nekoliko bolesti, uključujući dijabetes, gojaznost, epilepsiju i razne vrste raka.
Dve suprotstavljene funkcije u istom kompleksu
Laboratorija Robbie Loevitha, profesora na Odseku za molekularnu i ćelijsku biologiju na UNIGE Fakultetu nauka i direktora Nacionalnog centra za kompetentnost u istraživanju hemijske biologije, zainteresovana je za regulaciju mTOR-a, a posebno za kompleks SEA , koji je direktni senzor hranljivih materija i koji kontroliše aktivnost mTOR-a.
SEA kompleks se sastoji od osam proteina. Jedan deo SEA kompleksa (SEACIT) je uključen u inhibiciju mTOR aktivnosti, dok je drugi deo (SEACAT) uključen u njegovu aktivaciju.
U nedostatku hranljivih materija, mTOR protein je blokiran od strane SEACIT podkompleksa i na taj način se sprečava rast ćelija. Nasuprot tome, u prisustvu hranljivih materija, smatra se da SEACAT podkompleks inhibira SEACIT podkompleks, koji više ne može da blokira mTOR protein. Centralni kontroler tada može da izvrši svoju aktivirajuću ulogu u rastu ćelija tako što, na primer, stimuliše proizvodnju proteina i lipida. Još uvek nije shvaćeno kako SEACAT reguliše SEACIT.
Određivanje strukture za razumevanje funkcije
Da bi utvrdili interakcije između proteina SEA kompleksa, i na taj način bolje razumeli kako oni funkcionišu, istraživači su krenuli da utvrde strukturu ovog kompleksa. Nakon biohemijskog odvajanja kompleksa SEA od svih ostalih komponenti u ćeliji, naučnici su koristili tehnologije Dubochet centra za snimanje UNIGE, UNIL i EPFL da bi dobili njegovu molekularnu strukturu krio-elektronskom mikroskopijom (krio-EM).
„Vrlo brzim zamrzavanjem uzoraka na -180°C, krio-EM omogućava da se dobije struktura proteina u njihovom prvobitnom stanju, odnosno u njihovom funkcionalnom trodimenzionalnom obliku“, objašnjava Lukas Tafur, istraživač u Odeljenju za molekularnu tehniku. i ćelijska biologija i prvi autor studije.
SEACAT je neophodan, ali nije dovoljan
Biohemijske aktivnosti različitih komponenti kompleksa su zatim testirane u laboratoriji. Uprkos tome što je SEACAT podkompleks u aktivnom obliku (kao kada je u prisustvu hranljivih materija), istraživači su primetili da je SEACIT podkompleks i dalje aktivan i sposoban da blokira mTOR.
„Ovaj rezultat je veoma neočekivan pošto je SEACAT dugo opisan kao direktni inhibitor SEACIT-a. Stoga smo očekivali da SEACIT bude neaktivan u prisustvu aktivnog SEACAT-a. Naši rezultati pokazuju da SEACAT deluje više kao skela za regrutovanje drugih regulatornih proteina i da je njegovo prisustvo stoga neophodno, ali nije dovoljno za inhibiciju SEACIT-a“, objašnjava Robbie Loevith, poslednji autor studije.
Dobijanje strukture SEA kompleksa je omogućilo da se istaknu karike koje nedostaju u regulatornoj kaskadi mTOR. „Naravno, sada moramo da identifikujemo još nepoznate partnere koji se povezuju sa ovim kompleksom. Ovi novi faktori bi se mogli pokazati kao terapeutske mete za tumore kod kojih je aktivnost mTOR pojačana“, zaključuje Lukas Tafur.
