Metaboličke bolesti poput gojaznosti mogu povećati rizik od razvoja raka jetre, pokazalo je istraživanje. Ali kako jedna bolest predisponira drugoj, nije jasno. U novoj studiji, istraživači sa Jejla otkrili su ključnu ulogu molekula zvanog protein koji vezuje masne kiseline 5 (FABP5) i otkrili da njegovo inhibiranje blokira progresiju tumora u mnogim slučajevima.
Molekul bi, kažu istraživači, mogao biti meta za lečenje raka u budućnosti.
Nalazi su objavljeni 25. aprila u časopisu Nature Metabolism.
Hepatocelularni karcinom je vrsta raka koja čini 90% tumora jetre i drugi je vodeći uzrok smrti od raka širom sveta.
„Hepatocelularni karcinom povezan sa gojaznošću takođe je u porastu u Sjedinjenim Državama kako se povećava stopa metaboličkih bolesti“, rekao je Carlos Fernandez-Hernando, profesor komparativne medicine Anthoni N. Bradi i profesor patologije na Iale School of Medicine (ISM) i viši autor studije.
Gojaznost može dovesti do nealkoholne masne bolesti jetre, u kojoj se višak masti nakuplja u jetri. Kod nekih ljudi, ova bolest prelazi u više inflamatorno stanje koje se zove nealkoholni steatohepatitis, objasnio je Fernandez-Hernando, a to može dovesti do raka jetre.
Da bi proučili šta bi moglo da pokreće ovu tranziciju bolesti, istraživači su miševe hranili specifičnom ishranom koja izaziva akumulaciju masti u jetri. Prethodne studije su pokazale da ova dijeta tokom vremena izaziva nealkoholnu masnu bolest jetre, praćenu nealkoholnim steatohepatitisom, a zatim hepatocelularnim karcinomom kod miševa, oponašajući tranziciju bolesti kod ljudi.
Dok su miševi bili na ovoj dijeti, istraživači su tražili bilo kakve promene u ekspresiji gena u različitim ćelijama jetre.
„Jedna stvar koja nas je istakla je da je ovaj molekul FABP5 bio visoko povišen u ćelijama tumora jetre“, rekao je Džonatan San, dr. student u Fernandez-Hernandovoj laboratoriji i glavni autor studije. „Takođe smo primetili da je izražen u imunim ćelijama zvanim makrofagi lokalizovani u tumorima.“
U zavisnosti od konteksta i tipa ćelije, FABP5 može da obavlja različite uloge, ali na kraju krajeva, to je molekul koji se vezuje za masne kiseline i pomera ih po ćeliji. Potvrđujući njegovu potencijalnu relevantnost kod ljudi, koristeći podatke iz Atlasa genoma raka – kolekcije od više od 20.000 uzoraka raka kod ljudi – istraživači su otkrili da je FABP5 bio prekomerno eksprimiran u ćelijama humanog hepatocelularnog karcinoma, a pacijenti sa visokom ekspresijom FABP5 imali su značajno niže pet- godine stopa preživljavanja od pacijenata sa niskom ekspresijom FABP5.
„Zajedno, ovi nalazi su nam rekli da bi inhibicija FABP5 mogla biti dobra meta za lečenje progresije tumora“, rekla je Iajaira Suarez, profesor komparativne medicine Anthoni N. Bradi i profesor patologije na ISM-u i ko-stariji autor studije.
Nakon tretiranja podskupine miševa molekulom koji inhibira FABP5, istraživači su otkrili da on blokira progresiju tumora. Dok je 50% miševa koji nisu tretirani inhibitorom razvilo tumore jetre, samo 25% miševa lečenih inhibitorom jeste.
Tumori koje su razvili takođe su bili manji po broju i manji od tumora njihovih nelečenih kolega. Ovi nalazi su dodatno potkrijepljeni kod miševa sa genetskim nedostatkom FABP5, koji su bili značajno otporni na hepatocelularni karcinom izazvan gojaznošću.
Istraživači su pronašli dva potencijalna objašnjenja zašto je inhibicija FABP5 imala ovaj efekat na tumore: Inhibicija FABP5 učinila je tumorske ćelije podložnijima ćelijskoj smrti zvanoj feroptoza, i promenila je mikrookruženje tumora.
„Inhibicija FABP5 je izazvala prelazak makrofaga u proinflamatorno stanje koje ih je dovelo do aktivacije drugih imunih ćelija“, rekao je Sun. „Preokrenuo je mikrookruženje da bude agresivnije protiv ćelija raka.“
Nalazi su obećavajući kada su u pitanju potencijalni tretmani za rak jetre kod ljudi, rekao je Fernandez-Hernando, koji je takođe član Jejl centra za rak i direktor vaskularne biologije i terapeutskog programa u ISM.
U budućnosti, on i njegova laboratorija imaju za cilj da bolje razumeju vezu između FABP5 i feroptoze na molekularnom nivou i testiraju kako inhibicija FABP5 može uticati na druge vrste raka i bolesti poput kardiovaskularnih bolesti.
