Istraživači iz Njukasla i Hantera otkrili su kombinaciju lekova koja bi mogla da produži očekivani životni vek dece sa rakom mozga.
Difuzni srednji gliomi (DMG), uključujući difuzne intrinzične pontinske gliome (DIPG) su najsmrtonosniji od karcinoma u detinjstvu.
DMG su brzorastući tumor koji čini deo mozga odgovoran za funkcije održavanja života kao što su otkucaji srca, disanje, gutanje, vid i ravnoteža.
Palijativna radioterapija je jedini uspostavljeni tretman, a porodicama se savetuje da se očekuje da njihovo dete preživi devet do 11 meseci nakon dijagnoze.
Objavljeno u Cancer Research, Univerzitet u Njukaslu i istraživači Instituta za medicinska istraživanja Hunter (HMRI) otkrili su mehanizme koji kontrolišu odgovor na obećavajuću oralnu terapiju „ONC201“, koja se trenutno istražuje u 12 kliničkih ispitivanja širom sveta, za mnoge tipove raka.
Jedno od tih ispitivanja, „Kombinovana terapija za difuzni srednji gliom“ (istraživačko ispitivanje poznato kao PNOC022), ustanovljeno je korišćenjem pretkliničkih podataka koje su uglavnom generisali glavni istraživač profesor Matt Dun i njegov istraživački tim Univerziteta u Njukaslu.
„Čini se da ONC201 poboljšava ishode nekih pacijenata, produžavajući medijan preživljavanja na 20, sa 11 meseci“, rekao je profesor Dun.
Profesor Dun i njegov tim su takođe otkrili mehanizme koji kontrolišu rezistenciju na ONC201 i strategiju za borbu protiv toga kroz kombinaciju sa drugim lekom, „paksalisibom“ i standardom lečenja, radioterapijom.
Koristeći ćelijske linije dobijene iz uzoraka tumora pacijenata sa DMG (svaki sa različitim genetskim karakteristikama), Istraživačka grupa za signalizaciju raka (CSRG) Univerziteta u Njukaslu procenila je kako je svaki tip tumora reagovao na terapiju ONC201.
Primetivši da je u podskupu uzoraka ONC201 imao mali ili nikakav efekat, profesor Dan i tim su počeli da procenjuju mutacije ili promene gena rezistentnih uzoraka kako bi razumeli uzrok.
Koristeći „kvantitativno proteomsko profilisanje visoke rezolucije“, grupa je procenila proteine prisutne u uzorcima tretiranim ONC201, pronalazeći poremećaje u proteinima povezanim sa energetskim sistemima tumorskih ćelija.
Važno je da su kao odgovor na ovo, proteini koji kontrolišu „PI3K signalni put“ (promovišući rast ćelija) povećali svoju aktivnost, identifikujući mehanizam pomoću kojeg DMG ćelije mogu da izbegnu efekat protiv raka ONC201.
Utvrđivanje da je tretman ONC201 povećao aktivnost PI3K signalnog puta bilo je iznenađujuće, posebno pošto su profesor Dun i njegov tim već otkrili drugi lek u DMG-u – paksalisib, koji deluje na ovu metu.
U to vreme, paksalisib je već bio u kliničkim ispitivanjima kao pojedinačni lek. Tim je koristio svoje DMG modele da testira efekat lekova u kombinaciji, smatrajući ih korisnim i bezbednim, napredujući strategiju do kliničkog ispitivanja.
Profesor Dun je rekao da se čini da oralna terapija ONC201 produžava preživljavanje pacijenata sa DMG. Istraživački rad tima naglašava studije slučaja dece o kombinaciji, od kojih su neka doživela smanjenje veličine tumora i produženje preživljavanja.
„Kako bude više podataka, znaćemo koliki je opseg koristi. PNOC022 je otvoren u Sjedinjenim Državama 2021. i Australiji 2022. godine, a sada regrutuje i na Novom Zelandu, Holandiji, Švajcarskoj i Izraelu“, rekao je on.
Trenutno, oko 100 dece prima kombinovanu terapiju ONC201+paksalisib širom sveta. Ispitivanje je osmišljeno na jedinstven način – otvoreno je za pacijente u svim stadijumima bolesti (bez obzira na prethodne tretmane) i prilagodljivo je – novi lekovi ili pristupi mogu se proceniti kao dodatni delovi ispitivanja kako prateći podaci postanu dostupni.
Profesor Dun je rekao da su njihove specijalističke tehnike otkrile kako dve nove terapije ispoljavaju svoj efekat protiv raka, posebno mehanizme koji kontrolišu da li je pacijent reagovao i koristi od njihove kombinacije.
„Nastavljamo da proučavamo ove lekove u našim laboratorijskim DMG modelima kako bismo mogli da razumemo kako da poboljšamo broj ljudi koji reaguju, ili dužinu/robustnost odgovora koji pacijent može da doživi, kako bismo poboljšali ishode preživljavanja.
Profesor Dun je rekao da je poznavanje načina na koji ovi lekovi deluju ključno da bi se osiguralo da što više pacijenata ima koristi. Istraživački tim proučava kako da optimizuje terapiju kako bi se osiguralo da deca dobiju maksimalnu tolerantnu dozu bez neželjenih efekata.
„Ovo uključuje dodatne lekove podrške, manipulisanje rasporedom doza i dalju istragu o tome kako poboljšati odgovor kod rezistentnih tumora“, rekao je profesor Dun.
„Trinaest je broj godina koji se baca kao vreme koje je potrebno da se rezultati istraživanja prenesu sa klupe na krevet. Zaista bih želeo da istaknem da smo našim posvećenim naporima ovo postigli za manje od pet.“
„Ali, po mom mišljenju, to je još predugo. Deca i njihove porodice kojima je rečeno da imaju DIPG ili DMG savetuju se da ‘odu kući i prave uspomene’, jer nema dostupnih tretmana“, rekao je profesor Dan.
„Ovo ostavlja porodice bez nade—neophodan element kada se radi o dijagnozi raka. Put do premeštanja naših nalaza iz laboratorije u kliniku desio se sa brojnim međunarodnim saradnicima. Biće sjajno graditi na tom duhu saradnje u Australiji, tako da više velikog posla koji se obavlja na lokalnom nivou može poboljšati preživljavanje dece obolele od raka.“
Rad „ONC201 u kombinaciji sa paksalisibom za lečenje H3K27-izmenjenog difuznog glioma srednje linije“ objavljen je u Cancer Research.
