Lečenje reumatoidnog artritisa (RA) je napredovalo poslednjih godina. U mnogim slučajevima, baterija lekova sada može uspešno smiriti inflamatorne ćelije koje izazivaju otok i bol kada se infiltriraju u tkiva oko zglobova.
Ipak, iz nekog razloga, oko 20% pacijenata sa bolnim, vidljivo otečenim zglobovima dosledno ne dobija olakšanje od višestrukih tura čak i najjačih od ovih antiinflamatornih lekova.
Hirurške intervencije namenjene uklanjanju zapaljenog tkiva otkrile su zašto.
„U nekim slučajevima njihovi zglobovi zapravo nisu upaljeni“, kaže jedan od viših autora Dana Orange, vanredni profesor kliničkih istraživanja u Rokfelerovoj laboratoriji za molekularnu neuro-onkologiju. „Kod ovih pacijenata, ako pritisnete na zglob, on je kašast i gust na dodir, ali to nije uzrokovano infiltriranim imunim ćelijama. Imaju prekomerni rast tkiva, ali bez upale. Pa zašto onda osećaju bol?“
U novom radu u Science Translational Medicine , ona i njene kolege predlažu objašnjenje . Ovi pacijenti imaju skup od 815 gena koji aktiviraju abnormalni rast senzornih neurona u tkivima koja ublažavaju zahvaćene zglobove.
„Ovih 815 gena ponovo povezuje senzorne nerve, što objašnjava zašto antiinflamatorni lekovi ne deluju na ublažavanje bolova kod ovih pacijenata“, kaže Oranž. Nalazi mogu dovesti do novih tretmana za ove odlike.
Reumatoidni artritis je nezgodna hronična bolest. Njegovi simptomi – ukočenost, osetljivost, otok, ograničeno kretanje i bol – polako se pojavljuju u šakama, zglobovima, stopalima i drugim zglobovima. Javlja se simetrično (ne samo u jednoj ruci, već u obe, na primer) i sporadično, sa nepravilnim izbijanjem. Ekstremni umor i depresija su takođe česti.
Većina slučajeva RA je uzrokovana proizvodima imunih ćelija kao što su citokini, bradikinini ili prostanoidi koji invaziju na sinoviju – meko tkivo koje oblaže zglobove – gde se vezuju za receptore bola koji osećaju oštećenje. Lekovi koji ciljaju na imune medijatore učinili su RA daleko podnošljivijim stanjem za većinu, ali oni koji pate od nepovezanosti između upale i bolova nisu imali koristi.
Lekari često prepisuju ovim pacijentima lek posle antiinflamatornog leka u krajnje bezuspešnom pokušaju da daju olakšanje. Kao rezultat toga, „neke pacijente podvrgavamo mnogim lekovima koji izazivaju imunosupresiju, a ipak imaju male šanse da poboljšaju svoje simptome“, kaže Orange.
Ona i njene kolege tražili su odgovore u genima izraženim u uzorcima zglobnog tkiva ovih pacijenata.
Istraživači su pogledali uzorke tkiva i izveštaje o bolovima koji su sami prijavili od 39 pacijenata sa RA koji su imali bol, ali malo upale. Takođe su razvili analizu mašinskog učenja da su skovali identifikaciju modula ekspresije gena zasnovanu na grafu (GbGMI).
GbGMI testira svaku moguću kombinaciju gena u skupu podataka kako bi odredio optimalni skup gena koji se zajedno povezuju sa ciljanom kliničkom karakteristikom – u ovom slučaju, bolom.
Koristeći sekvenciranje RNK, istraživači su otkrili da je od 15.000 gena eksprimiranih u uzorcima tkiva, oko 2.200 imalo povećanu ekspresiju kod 39 pacijenata. Koristeći GbGMI, identifikovali su 815 gena koji su zajedno sa izveštajima pacijenata o bolu.
„Ovo je izazovan problem, jer imamo veliki broj gena, ali ograničen broj pacijenata“, kaže ko-stariji autor Fei Vang, profesor nauka o zdravlju stanovništva i osnivački direktor Instituta za veštačku inteligenciju za digitalno zdravlje u Veill-u. Cornell Medicine. „Pristup zasnovan na grafovima koji smo koristili efikasno je istražio kolektivne veze između skupa gena i bola koji je prijavio pacijent.
Analiza sekvenciranja pojedinačnih ćelija otkrila je da od četiri tipa fibroblasta u sinovijalnom tkivu, CD55+ fibroblasti pokazuju najveću ekspresiju gena povezanih sa bolom. Smeštene u spoljašnjoj sinovijalnoj podlozi, CD55+ ćelije luče sinovijalnu tečnost, omogućavajući kretanje zglobova bez trenja. Takođe su eksprimirali gen NTN4, koji kodira protein nazvan Netrin-4. Proteini iz porodice netrina vode puteve rasta aksona i promovišu novi vaskularni rast.
Ispostavilo se da su ovi geni obogaćeni putevima koji su važni za rast aksona neurona, otkrili su istraživači. Ključevi za senzaciju, senzorni neuroni primaju i prenose informacije centralnom nervnom sistemu. Aksoni su vitice koje se granaju od njih u tkiva.
„To nas je dovelo do hipoteze da možda fibroblasti proizvode stvari koje menjaju rast senzornih nerava“, kaže Orange.
Ali kakvu je ulogu protein igrao u osećaju bola?
Da bi saznali, oni su uzgajali neurone in vitro, a zatim ih polili Netrinom-4, što je izazvalo nicanje i grananje CGRP+ (genski peptidni peptid) receptora za bol. To je prvi put da se pokazalo da Netrin-4 menja rast neurona osetljivih na bol, primećuje ona.
Snimanje sinovijalnog tkiva RA takođe je otkrilo preobilje krvnih sudova koji hrane i neguju nove ćelije. Ovi sudovi su bili obavijeni CGRP+ senzornim nervnim vlaknima i rasli su prema fibroblastima obloge u oblastima prekomernog rasta tkiva ili hiperplazije. Ovaj proces verovatno dovodi do mekanog otoka koji su mnogi reumatolozi i hirurzi pogrešno smatrali upalom.
U budućnosti, istraživači imaju za cilj da se domognu drugih proizvoda koje fibroblasti mogu da proizvode, a koji mogu uticati na rast neurona osetljivih na bol. Takođe će se udubiti u druge tipove senzornih nerava koji mogu biti pogođeni.
„Proučavali smo jednu vrstu, ali ima ih desetak. Ne znamo da li su svi nervi podjednako pogođeni. I ne želimo da blokiramo sve senzacije. Senzorni nervi su važni za saznanje da treba izbegavati određene pokrete i položaj vašeg zgloba u prostoru, na primer“, kaže Orange.
„Želimo da proučimo te detalje kako bismo, nadamo se, mogli da smislimo druge tretmane za pacijente koji nemaju mnogo upale. Trenutno uzimaju lekove koji mogu koštati 70.000 dolara godišnje, ali nemaju šanse da Moramo da uradimo bolji posao da dovedemo pravi lek do pravog pacijenta.“
