Novo istraživanje USC-a pokazuje da gvožđe služi kao pedala za gas koji pokreće određene imune ćelije koje izazivaju upalu u plućima tokom napada alergijske astme – a blokiranje ili ograničavanje gvožđa može smanjiti ozbiljnost simptoma.
Tokom napada, imune ćelije poznate kao urođene limfoidne ćelije grupe 2 (ILC2) mogu postati preaktivne, izazivajući prekomernu upalu i zatezanje disajnih puteva, što otežava disanje. Međutim, osnovna biologija je slabo shvaćena.
Sada su istraživači sa Medicinske škole Keck na USC otkrili ključne detalje o mehanizmu koji stoji iza veze, uključujući da ILC2 zavise od gvožđa za generisanje energije. Nalazi bi mogli da dovedu do novih tretmana koji nude olakšanje pacijentima sa astmom i nizom drugih alergijskih bolesti.
Istraživački tim je sproveo niz testova koristeći i ljudske ćelije i mišje modele. Otkrili su da ILC2 koriste gvožđe za pokretanje niza ćelijskih procesa, što ga čini instrumentalnim u aktiviranju imunih ćelija. Kod miševa, sprečavanje uzimanja gvožđa u ILC2s smanjilo je ozbiljnost simptoma astme.
U ljudskim ćelijama, povećana aktivnost ILC2 i unos gvožđa bili su u korelaciji sa težinom astme, što sugeriše da ILC2 i gvožđe igraju važnu ulogu u ozbiljnijim slučajevima bolesti. Studija je objavljena u časopisu Science Translational Medicine.
„Ovo je prvi put da se pokazalo da je gvožđe važan metabolički regulator plućnih imunih ćelija kao što je ILC2, omogućavajući im da generišu energiju. To je korisno za lečenje bolesti, jer nam ciljanje energije ćelije može omogućiti da selektivno povećamo ili smanjimo njen „, rekao je Benjamin Hurrell, doktor nauka, istraživač-docent molekularne mikrobiologije i imunologije na Medicinskom fakultetu Keck i glavni autor studije.
Nalazi se zasnivaju na širem istraživanju tima o ILC2, uključujući nedavne uvide o proteinu koji može sprečiti da imune ćelije postanu preaktivne u studiji objavljenoj u Journal of Ekperimental Medicine. Istraživači su blisko sarađivali sa odeljenjem za medicinu Keck škole, testirajući svoje nalaze u ljudskim ćelijama kako bi osigurali da se iz laboratorije mogu premestiti u kliniku što je pre moguće.
„Imamo ograničene lekove osim steroida za pacijente sa astmom“, rekao je dr Omid Akbari, profesor molekularne mikrobiologije i imunologije na Medicinskom fakultetu Keck i viši autor studije. „Steroidni inhalatori i pilule mogu da kontrolišu simptome kako bi održali pacijente u životu, ali ne napadaju osnovnu patofiziologiju bolesti. Nadamo se da naše istraživanje na kraju može da ponudi bolje rešenje.“
Da bi razumeli ulogu gvožđa u alergijskoj astmi, istraživači su prvo sproveli niz mehaničkih studija, koje su naučna istraživanja osnovnih molekula, puteva i gena koji leže u osnovi različitih bioloških procesa.
U telu, gvožđe ulazi u ćelije vezujući se za protein koji se zove transferin. Istraživači su koristili sledljiv oblik transferina, a zatim aktivirali ILC2 ćelije alergenom. Oni su primetili kako transferin ulazi u ćelije, dokazujući da se gvožđe takođe preuzima. Kada su istraživači blokirali ćelije ILC2 da apsorbuju transferin (i gvožđe), aktivnost ILC2 je opala.
Blokiranje receptora transferina je jedan od načina da se spreči apsorpcija gvožđa u ćelijama, ali istraživači su takođe testirali svoju teoriju koristeći drugu metodu: supstancu koja se zove helator, koja se može vezati za gvožđe i ograničiti njegovu dostupnost za ćelije. Tim je koristio deferipron, helator gvožđa koji se koristi za lečenje pacijenata sa stanjem poznatim kao hemohromatoza ili preopterećenje gvožđem. Kada su kultivisanim ILC2 dodali deferipron, rezultat je bio isti: dostupnost gvožđa se smanjila, a isto tako i aktivnost ILC2.
Zatim je istraživački tim koristio jednoćelijsko RNK sekvenciranje da analizira transkriptome ćelija ILC2. Ta analiza je otkrila da je gvožđe ključni deo puta za proizvodnju energije u ćelijama ILC2.
Pored mehaničkih studija, istraživači su testirali efekat ograničavanja dostupnosti ćelijskog gvožđa u modelima miša. Miševi koji su primili helator gvožđa imali su manje upale pluća i hiperaktivnost disajnih puteva – ključne karakteristike astme – u poređenju sa miševima u kontrolnoj grupi. U nedostatku gvožđa, ILC2 se moraju prilagoditi i generisati energiju na druge načine, rekao je Hurrell, koji su povezani sa nižim upalom.
Konačno, tim je koristio ćelije od 36 pacijenata sa različitim ozbiljnostima astme kako bi dodatno potvrdio da će njihovi nalazi biti korisni za pacijente. Oni su ponovo pokazali da blokiranje uzimanja gvožđa smanjuje aktivaciju ILC2 ćelija. Takođe su otkrili da ćelije nekih donatora imaju veću ekspresiju receptora transferina, što dovodi do toga da ILC2 apsorbuju više gvožđa. Ta karakteristika je bila u korelaciji sa težim astmom, potvrđujući direktnu vezu između unosa gvožđa i astme kod ljudi.
Rezultati ukazuju na novu potencijalnu terapiju za alergijsku astmu koja, za razliku od tretmana steroidima, zapravo rešava osnovni uzrok bolesti.
„Ne možemo iscrpiti biološki sistem gvožđa, koje je suštinski element za transport kiseonika u telu“, rekao je Akbari. „Ali ograničavanje dostupnosti gvožđa imunim ćelijama u plućima moglo bi da smanji pogoršanje astme tokom akutnog napada. Ovaj pristup takođe otvara put za lečenje drugih imuno posredovanih i inflamatornih bolesti pluća, kao što je COVID-19.“
Pored toga, nalazi bi mogli pomoći u pružanju olakšanja za druge alergijske bolesti, uključujući ekcem, dermatitis, polensku groznicu, rinitis i alergije na hranu, u kojima ćelije ILC2 takođe postaju hiperaktivne.
Zatim, istraživači imaju za cilj da pronađu ograničen način ciljanja ILC2 ćelija u plućima, kako bi se smanjilo lokalno unos gvožđa bez uticaja na druge sisteme u telu.
