Autizam je neurorazvojni poremećaj koji karakterišu teškoće u komunikaciji i društvenom ponašanju. Otprilike 20% slučajeva je povezano sa specifičnom genetskom mutacijom, ali poreklo preostalih 80%, poznato kao idiopatski autizam, ostaje misterija.
Tim naučnika predvođen dr. Raul Mendes i Ksavijer Salvatela sa Instituta za istraživanje u biomedicini (IRB Barselona) identifikovali su molekularni mehanizam koji objašnjava zašto su određene promene neuronskog proteina CPEB4 povezane sa idiopatskim autizmom.
Studija je zasnovana na prethodnom radu objavljenom 2018. koji je identifikovao CPEB4 kao ključni protein u regulaciji neuronskih proteina povezanih sa autizmom.
Još 2018. godine, istraživači su primetili da kod osoba sa autizmom proteinu CPEB4 nedostaje specifičan neuronski mikroekson – mali segment genetskog materijala ključnog za funkciju proteina u neuronima. Novi rad objavljen u časopisu Nature otkriva da je ovaj mali fragment ključan za neuronsku aktivnost jer čuva fleksibilnost CPEB4 da se sastavlja u kondenzate i rastavlja.
„Ova studija pruža nove uvide u to kako male modifikacije u proteinima koji regulišu ekspresiju gena mogu imati značajan uticaj na razvoj neurona, otvarajući nove puteve za istraživanje budućih terapija“, objašnjava dr Mendez, istraživač ICREA i šef translacione kontrole ćelijskog ciklusa i Laboratorija za diferencijaciju u IRB Barseloni.
Regionu CPEB4 proteina koji drži segment nedostaje dobro definisana trodimenzionalna struktura.
Proteini sa poremećenim regionima mogu da formiraju kondenzate, koji su poput malih kapljica unutar ćelije u kojima se molekuli, kao što su mesindžer RNK (mRNK) koje kodiraju za druge proteine uključene u funkciju neurona, čuvaju u tihom stanju. Ovi kondenzati mogu da se sklapaju i rastavljaju kao odgovor na ćelijske signale, omogućavajući dinamičku regulaciju ekspresije gena.
„U ovoj studiji smo otkrili da je ovaj neuronski mikroekson ključan za održavanje stabilnosti i dinamike kondenzata formiranih od CPEB4 u neuronima. Bez mikroeksona, kondenzati su manje dinamični i mogu formirati čvrste agregate koji ne rade ispravno “, kaže dr Salvatela, istraživač ICREA i šef Laboratorije za molekularnu biofiziku u IRB Barseloni.
Ovaj nedostatak dinamike sprečava da se mRNA uskladištene u ovim kondenzatima oslobađaju kada se neuroni stimulišu, što dovodi do smanjenja proizvodnje proteina neophodnih za razvoj i funkciju neurona. Među ovim molekulima iRNK nalaze se mnogi geni koji su ranije bili povezani sa autizmom.
Pravilna regulacija ovih gena je neophodna tokom razvoja mozga. Ako ovi kondenzati CPEB4 ne funkcionišu kako treba zbog odsustva neuronskog mikroeksona, to može dovesti do poremećaja u razvoju neurona, koji se manifestuju kao simptomi autizma.
Opisani mehanizam takođe pomaže da se objasni složenost i heterogena priroda idiopatskog autizma, jer ovaj spektar uključuje višestruke manifestacije i različite stepene ozbiljnosti.
„Naši rezultati sugerišu da čak i mala smanjenja procenta uključivanja mikroeksona mogu imati značajne efekte. Ovo bi objasnilo zašto neki pojedinci bez mutacije gena razvijaju idiopatski autizam“, objašnjava dr. Carla Garcia-Cabau i Anna Bartomeu, istraživači IRB Barcelone i prvi autori studije.
Koncept predložen u ovoj studiji regulacije gena u neuronima kroz formiranje kondenzata takođe može imati implikacije na starenje. Vremenom, ovi kondenzati gube svoju plastičnost, što znači njihovu sposobnost sklapanja i rastavljanja, što bi moglo narušiti pravilnu funkciju neurona i podstaći razvoj neurodegenerativnih bolesti.
Jedan od obećavajućih nalaza studije je da izgleda da mikroekson 4 radi „in trans“, što znači da bi moglo biti moguće uvesti ovaj mali niz aminokiselina u ćelije da bi se delimično obnovila funkcija CPEB4 i potencijalno preokrenuli simptomi.
„Iako smo još uvek u fazi istraživanja, ovo otkriće obećava i ukazuje na potencijalni terapijski pristup koji bi mogao da obnovi funkciju CPEB4“, kaže dr Mendez. Istraživači naglašavaju da ovo otkriće još uvek zahteva opsežna eksperimentalna ispitivanja, kao što su studije na životinjskim modelima i prevazilaženje višestrukih tehničkih barijera.
Ova studija je značajan primer kako interdisciplinarna saradnja može dovesti do značajnog napretka u razumevanju složenih bolesti. Kombinujući pristupe iz biohemije, ćelijske biologije, biofizike i neuronauke, tim u IRB Barseloni uspeo je da otkrije mehanizam koji bi mogao imati duboke implikacije za idiopatski autizam.
„To je dostignuće koje odražava snagu rada u okruženju koje podstiče interakciju između različitih disciplina“, zaključuje dr Salvatela. „Nastavićemo da istražujemo ovaj mehanizam i njegove implikacije, u nadi da ćemo na kraju ove nalaze pretvoriti u koristi za pojedince pogođene autizmom.“
Studija predstavlja važan korak u razumevanju molekularnih mehanizama koji leže u osnovi idiopatskog autizma i naglašava značaj kratkih genetskih sekvenci u regulaciji kritičnih ćelijskih funkcija.
Iako još mnogo toga ostaje da se istraži, nalazi nude novi pravac za razvoj terapija koje bi mogle poboljšati kvalitet života za mnoge pojedince i porodice pogođene autizmom.
