Novo istraživanje koje je vodio tim Medicinskog fakulteta Univerziteta u Otavi pruža uvjerljiv uvid u mehanizme koji leže u osnovi progresije Hantingtonove bolesti na životinjskom modelu. Rezultati bi mogli da dovedu do boljeg razumevanja strašne neurološke bolesti kod ljudi i pomognu da se otvori put za održive mete lekova i pristupe lečenju.
To je potencijalno veoma značajno jer trenutno ne postoje lekovi za usporavanje ili zaustavljanje progresije genetskog poremećaja mozga koji se javlja brzinom od oko 1 na svakih 10.000 ljudi. Hantingtonova bolest (HD) postepeno razbija neurone u delovima mozga, progresivno pustoši pacijentov um i podstiče nevoljne pokrete sve dok oboleli ne budu u stanju da hodaju, komuniciraju ili čak gutaju. Može se prenositi sa roditelja na dete, obično postaje očigledan u srednjim godinama.
Studija, objavljena u The Journal of Neuroscience, fokusira se na protein transporter koji se naziva VGLUT3. U mozgu, ovaj mali protein pakuje glutamat u vezikule za oslobađanje iz neurona. Glutamat je ekscitatorni neurotransmiter koji je uključen u najsloženija moždana kola. Mora postojati ravnoteža glutamata da bi vaš mozak pravilno funkcionisao; previše toga je povezano sa Hantingtonovom i drugim neurološkim oboljenjima.
Tokom niza godina, istraživači predvođeni dr Stivenom Fergusonom otkrili su da VGLUT3 igra iznenađujuće vitalnu ulogu u modulaciji razvoja Hantingtonove bolesti u modelu miša sa zlatnim standardom. Uzgajali su takozvane „nokaut“ miševe kojima nedostaje transporter protein sa mutantnim „huntingtin“ miševima kako bi mogli da vrše poređenja kako bi otkrili životinjske modele retke bolesti i kod mužjaka i kod ženki miševa.
Pojedinci sa dijagnozom Hantingtonove bolesti akumuliraju specifičan mutirani oblik proteina „hantingtin“. Ovaj protein skele se nalazi u ćelijama širom tela, ali izgleda da genetski defekt koji proizvodi mutantnu verziju utiče samo na mozak. Mutant izaziva smrt ćelije.
Rezultati koji pokazuju sposobnost modifikacije bolesti proteina VGLUT3 transportera bili su „prilično izvanredni“, kaže dr Ferguson, istaknuti profesor na Odeljenju za ćelijsku i molekularnu medicinu Medicinskog fakulteta u Otavi i istaknuta katedra za istraživanje neurodegeneracije.
„Videli smo potpuni preokret progresije Huntingtonove bolesti kod mutantnih Huntingtin miševa kojima nedostaje VGLUT3“, kaže on. „Od 6 do 15 meseci starosti, nokaut miševi su se po ponašanju ne razlikovali od miševa divljeg tipa, dok su miševi Hantingtonovi i dalje bili sve više oštećeni tokom vremena na različitim motoričkim ponašanjima i kognitivnim zadacima koje smo testirali.“
Jedini aspekt progresije simptoma koji nije pokazao preokret u modelu miša bilo je ponašanje anksioznosti. Ali i ovo bi se moglo pokazati značajnim jer je protein transporter – za koji se pokazalo da reguliše stanja kao što su poremećaji u ishrani i zavisnost od droga – verovatno takođe uključen u anksioznost i depresiju.
Jedan od recenzenata rada opisao je ukupne rezultate kao „značajan doprinos“ koji bi „trebao da bude od širokog interesa za istraživače HD, kao i za one koji proučavaju ulogu VGLUT3 u kogniciji i kontroli motora“.
Studija koju je vodila UOtava takođe je izabrana da bude istaknuta u posebnom delu časopisa Journal of Neuroscience.
Prvi autor publikacije je dr Karim Ibrahim, član laboratorije dr Fergusona, koji je novopečeni doktor nauka. u Otavi. Poslednjih godina metodično je sproveo niz eksperimenata u ponašanju kako bi generisao podatke studije. Ovo je uključivalo rotarod testove — jedan od klasičnih testova motoričkih veština kod miševa — i test horizontalnih merdevina koji je jasno razotkrio neka oštećenja u Hantingtonovom modelu miša dok su životinje pokušavale da ga pređu.
Napori da se razviju ciljevi za lekove i pristupi lečenju HD moraju uzeti u obzir da je protein „hantingtin“ široko eksprimiran u telu.
„Ne želite da srušite divlju kopiju gena Huntingtina ako možete da je izbegnete jer je protein Huntingtin apsolutno neophodan. Bolje vam je da nađete način da prevarite mozak da koristi svoja kola na malo drugačiji način tako da možete ponovo da uspostavite motoričku koordinaciju“, kaže dr Ferguson.
Na kraju, to je cilj njegove laboratorije i njenih saradnika u njihovim naporima za borbu protiv Hantingtonove bolesti. Oni rade na kompletu alata za farmakološku supresiju proteina VGLUT3 i istražuju načine za potencijalno menjanje oslobađanja glutamata u specifičnim podskupovima neurona.
„Pokazali smo da ako blokirate oslobađanje glutamata kroz aktivaciju presinaptičkih receptora, možete postići poboljšanje Hantingtonove bolesti. Tako da će možda biti potrebno da će na kraju biti potrebna dva ili tri različita leka za efikasno lečenje bolesti“, on kaže.
