Aktivirane T ćelije koje nose određeni markerski protein na svojoj površini kontrolišu prirodne ćelije ubice (NK), druge vrste ćelija imunog sistema. Na ovaj način telo verovatno obuzdava destruktivne imunološke reakcije.
Istraživači iz Nemačkog centra za istraživanje raka (DKFZ) i Univerzitetskog medicinskog centra Manhajm (UMM) sada su otkrili da NK ćelije na ovaj način mogu da umanje efekat terapija raka sa inhibitorima imunološke kontrolne tačke (ICI). Oni bi takođe mogli biti odgovorni za brzi pad terapeutskih CAR-T ćelija. Intervencije u ovom mehanizmu mogle bi potencijalno poboljšati efikasnost ovih imunoterapija ćelijskog raka.
Rad je objavljen u časopisu Science Immunology.
T ćelije imunog sistema su glavni igrači u odbrani od virusnih infekcija i tumorskih ćelija. S druge strane, oni napadaju sopstveno zdravo tkivo u autoimunim reakcijama, koje mogu biti čak i fatalne. Telo stoga mora strogo da kontroliše aktivnost T ćelija.
Veliki broj molekula i glasnika je uključen u veoma složenu regulaciju aktivnosti T ćelija. Tek nedavno su istraživači otkrili da druga grupa imunih ćelija doprinosi kontroli aktivnosti T ćelija. Prirodne ćelije ubice (NK ćelije) su deo urođenog imuniteta, odnosno snage brzog odgovora koja brzo otkriva i eliminiše inficirane ili maligne ćelije.
„Studije su pokazale da NK ćelije takođe mogu da ubiju aktivirane T ćelije i tako ograniče njihovu proliferaciju“, kaže Majkl Platen, šef odeljenja na DKFZ-u i direktor Neurološke univerzitetske klinike Manhajm.
„Međutim, do sada nismo znali koja karakteristika karakteriše T ćelije kao metu za NK ćeliju.“
Prilikom skrininga aktiviranih T ćelija zdravih donatora, Plattenov tim je identifikovao protein B7H6 kao molekul za prepoznavanje napada NK ćelija u novoj studiji. Aktivirane T ćelije iz krvi pacijenata sa autoimunim oboljenjima, rakom ili virusnim infekcijama izlažu velike količine B7H6 na svojoj površini.
Eksperimenti ko-kulture u posudi za kulturu pokazali su da NK ćelije prepoznaju aktivirane T ćelije po njihovoj ekspresiji B7H6. Nasuprot tome, T ćelije čiji je gen B7H6 uništen sa CRISPR-Cas su zaštićene od smrtonosnog napada NK ćelija.
„Eliminacija T ćelija od strane NK ćelija je pokrenuta unutrašnjim mehanizmom T ćelija. Aktivirane T ćelije se privremeno identifikuju kao mete za NK-indukovanu ćelijsku lizu“, objašnjava Michael Kilian, prvi autor publikacije, i dodaje, „Ovo može ograničiti prekomernu aktivaciju i ekspanziju T ćelija kao kontrolni mehanizam za obuzdavanje destruktivnih imunih odgovora.“
„Sada znamo niz takozvanih molekula kontrolnih tačaka koji smanjuju ili poboljšavaju aktivaciju T ćelija i tako moduliraju tok imunoloških reakcija. B7H6 se sada može klasifikovati kao dodatna inhibitorna imunološka kontrolna tačka na T ćelijama“, objašnjava vođa studije Platen. .
Neke široko rasprostranjene terapije raka sa lekovima iz grupe inhibitora kontrolne tačke (ICI) ciljaju određene inhibitorne molekule kontrolne tačke. Oni aktiviraju imuni sistem protiv tumora oslobađanjem imunoloških kočnica.
Da li bi eliminacija tumor-reaktivnih T ćelija posredovana B7H6 mogla da se suprotstavi efektu imunoterapije raka ICI? Istraživači su ovo testirali koristeći uzorke tkiva pacijenata sa rakom jednjaka koji su primili ICI terapiju.
Oni pacijenti koji nisu reagovali na ICI imali su veći broj NK ćelija u tumorskom tkivu i zapravo su imali kraće vreme preživljavanja bez progresije.
Ćelijske imunoterapije postaju sve važnije u medicini raka. Na primer, neki oblici raka krvi se sada često leče takozvanim CAR-T ćelijama, koje su opremljene prilagođenim receptorima protiv raka. Međutim, uspeh terapije je često ograničen jer broj terapeutskih ćelija u telu pacijenta brzo opada.
Terapeutske CAR-T ćelije takođe nose B7H6 na površini ćelije. Da li bi NK ćelije mogle biti odgovorne za nagli pad njihovog broja nakon početka terapije?
Eksperimenti sa modelom humanizovanog miša sugerišu ovo: ako su NK ćelije dodane tokom lečenja leukemije CAR-T ćelijama, broj terapijskih ćelija se smanjio, dok se opterećenje tumora povećalo.
„NK kontrola T ćelija ima potencijal da ometa različite oblike imunoterapije raka. Specifičnim intervenisanjem u ovom procesu, možda će biti moguće modulirati imune odgovore T ćelija u budućnosti“, objašnjava Platen.
Uz pomoć CRISPR-Cas genskih makaza, istraživači sada žele da zaštite CAR-T ćelije od eliminacije NK ćelijama u kliničkom ispitivanju zajedno sa Odeljenjem za hematologiju i onkologiju Univerzitetske bolnice Hajdelberg i na taj način poboljšaju efikasnost ćelijske imunoterapije.
