Poznato je da razvoj hepatocelularnog karcinoma, raka jetre, uključuje abnormalnu aktivaciju signalnog puta zvanog Vnt; međutim, osnovni mehanizmi do sada nisu u potpunosti shvaćeni.
U studiji objavljenoj ovog meseca u Cancer Research, istraživači sa Univerziteta u Osaki identifikovali su ciljni gen Vnt, GREB1, i njegov mehanizam delovanja, koji su ključni u razvoju raka jetre.
Da bi istražili mehanizme pomoću kojih aberantna Vnt signalizacija može dovesti do razvoja raka jetre, tim je razvio novi metod za identifikaciju gena na koje utiče signalizacija putem Vnt puta kod različitih tipova raka. Ovo je dovelo do identifikacije GREB1 kao specifičnog ciljnog gena kod raka jetre. Već je bilo poznato da je GREB1 uključen u hormonski zavisni rak dojke i prostate, ali ovo je prvi put da se pokazalo da je povezan i sa rakom jetre kod odraslih, hormonski nezavisnim tipom raka.
Naknadna analiza otkrila je put kojim aktivacija GREB1 dovodi do razvoja raka. Generalno, ćelije se ili razmnožavaju i dele, ili se diferenciraju u specijalizovani tip ćelija. Međutim, kod raka jetre poznato je da je Vnt signalizacija uključena u proliferaciju kancerogenih ćelija dok istovremeno održava njihovo diferencirano stanje. Ova protivrečnost je ranije bila nerešena.
„Sada smo pokazali da protein nazvan HNF4α menja svoju funkciju kada sarađuje sa GREB1“, objašnjava prvi autor Shinji Macumoto. „Ovo dovodi do promocije tumora kada je Vnt signalizacija abnormalno aktivirana. Stoga je GREB1 odgovoran za integraciju konfliktnih ćelijskih stanja diferencijacije i proliferacije.“ Poznato je da HNF4α održava diferencijaciju ćelija i smatra se da je protein koji suzbija tumor, pa je otkriće da može da promeni funkciju da bi promovisalo formiranje tumora značajno.
Tim je nastavio sa pregledom velikih skupova podataka o raku koji su javno dostupni na mreži i mogao je da vidi da su ekspresija GREB1 i aktivacija Vnt signalizacije u korelaciji u uzorcima raka jetre. Takođe su pokazali da inhibicija ekspresije GREB1, koristeći tehnologiju poznatu kao „antisense oligonukleotidi“ (mali molekuli nukleinske kiseline koji inhibiraju određeni gen), pokazuje efekte protiv raka. „Davanjem GREB1 antisens oligonukleotida na mišji model raka jetre, mogli smo ne samo da vidimo smanjenje nivoa ekspresije GREB1, već i supresiju razvoja tumora“, objašnjava stariji autor Akira Kikuči.
Ova veoma značajna studija proširuje naše znanje o tome kako se ekspresija gena menja kako se rak razvija i otkriva potencijal za nove terapije za rak jetre u budućnosti. To takođe može objasniti zašto su inhibitori imunološke kontrolne tačke, uobičajena terapija raka, manje efikasni kod raka jetre sa aberantnom Vnt signalizacijom.
