Nedavna istraživanja sa Univerziteta istočne Finske bacaju svetlo na značaj glukokortikoidnog receptora kod raka prostate otpornog na lekove, pokazujući da se razvoj rezistencije na lekove može sprečiti ograničavanjem aktivnosti koregulatornih proteina.
Glukokortikoidi regulišu vitalne biološke procese utičući na gen koji kodira preko transkripcionog faktora koji vezuje DNK, odnosno glukokortikoidnog receptora. Aktivnost glukokortikoidnog receptora se široko koristi u medicini jer glukokortikoidi imaju snažno antiinflamatorno dejstvo.
Iz tog razloga, sintetički glukokortikoidi su jedni od najpropisivanijih lekova na svetu. Koriste se za lečenje inflamatornih bolesti, kao što je reumatoidni artritis, i kao pomoćna terapija za pacijente sa rakom za ublažavanje neželjenih efekata terapije raka. Kod raka krvi, glukokortikoidi su važni lekovi koji ograničavaju rast ćelija raka.
Međutim, nedavne studije su pokazale da glukokortikoidni receptor takođe ima onkogeni ili promotivni efekat raka kod karcinoma poput raka dojke i prostate. Kod karcinoma prostate, glukokortikoidni receptor može da zameni aktivnost androgenog receptora, koji je glavni onkogeni faktor u ovom karcinomu, kada je njegova aktivnost inhibirana terapijom lekovima. Dakle, glukokortikoidi pomažu raku prostate da razvije otpornost na terapiju lekovima.
„Zbog ovih rezistencija na lekove i efekata koji podstiču rak, važno je proučiti kako glukokortikoidni receptor funkcioniše na ćelijskom i molekularnom nivou kod raka“, primećuje naučni saradnik Akademije, docent Ville Paakinaho sa Univerziteta istočne Finske.
Laboratorija Paakinaho objavila je dve nedavne studije dubokog sekvenciranja u celom genomu na ovu temu. Prvi, objavljen u časopisu Istraživanje nukleinskih kiselina, istraživao je kako glukokortikoidni receptor zamenjuje androgeni receptor na molekularnom nivou.
„Ova studija je pokazala da glukokortikoidni receptor može da koristi samo regulatorne regione koji su već aktivni u ćelijama raka prostate“, kaže doktorski istraživač Laura Helminen sa Univerziteta istočne Finske.
Drugim rečima, rezistencija na lekove posredovana glukokortikoidnim receptorima se pojavljuje kroz ove regulatorne regione, a uticajem na aktivnost ovih područja, štetni efekti glukokortikoida kod raka prostate mogu se sprečiti.
Bioinformatičke analize su pokazale pionirski transkripcioni faktor FOKSA1 kao jednu moguću metu. Poznato je da FOKSA1 ima svojstva koja promovišu rak, zbog čega su istraživači pretpostavili da bi inhibicija njegove aktivnosti ograničila razvoj raka prostate koji je otporan na lekove posredovanog glukokortikoidnim receptorima. Međutim, iznenađujuće, efekat je bio upravo suprotan: inhibicija aktivnosti FOKSA1 dodatno je povećala aktivnost glukokortikoidnog receptora – i razvoj rezistencije na lekove.
To je zato što je otkriveno da je FOKSA1 uključen u utišavanje gena glukokortikoidnog receptora, i to je ono što je povećalo njegovu aktivnost kada je FOKSA1 bio inhibiran.
„Istraživanje često otkriva neočekivano, i to je deo njegovog šarma“, kaže Paakinaho.
Na aktivnost glukokortikoidnog receptora u regulatornim regionima, međutim, može se uticati na rak prostate otporan na lekove alternativnim putem. Koregulatorni proteini su identifikovani kao alternativna meta preko koje glukokortikoidni receptor utiče na regulaciju ekspresije gena. Ovi proteini uključuju EP300 i CREBP. Nekoliko farmaceutskih kompanija razvija inhibitore malih molekula koji ciljaju ove proteine, a neki se već proučavaju na pacijentima.
U drugoj studiji Paakinaho Lab-a, istraživači su istraživali načine da inhibiraju efekte posredovane glukokortikoidnim receptorima inhibiranjem koregulatornih proteina. Ova otkrića su objavljena u Cellular and Molecular Life Sciences.
„Utišavanje proteina EP300 i CREBBP inhibitorom malih molekula jasno je sprečilo aktivnost glukokortikoidnog receptora u ćelijama raka prostate“, kaže istraživač projekta Jasmin Hutunen sa Univerziteta istočne Finske.
Ovo je omogućilo da se inhibira rast ćelija raka prostate otpornih na lekove. Štaviše, istraživači su otkrili da utišavanje EP300 i CREBBP takođe efikasno inhibira aktivnost androgenog receptora, posebno u ćelijama raka prostate koje imaju pojačanje gena za androgeni receptor. Ovo pojačanje se nalazi kod do polovine pacijenata sa uznapredovalim rakom prostate.
Iznenađujuće, inhibitori EP300 i CREBBP takođe su inhibirali aktivnost FOKSA1, dok su i dalje sačuvali njegovu sposobnost da utiša ekspresiju gena glukokortikoidnog receptora. Korišćenjem inhibitora EP300 i CREBBP, bilo je moguće blokirati aktivnost FOKSA1 bez razvoja rezistencije na lekove posredovane glukokortikoidnim receptorom.
Na kraju, ustanovljeno je da je inhibicija aktivnosti i androgena i glukokortikoidnog receptora prvenstveno posledica ograničenja aktivnosti FOKSA1. Studija sugeriše da tretman koji cilja koregulatorne proteine takođe može biti efikasan kod nelečenog raka prostate.
