U studiji objavljenoj u Nature Communications, tim koji vodi Krembil Brain Institute pri UHN Senior Scientists, dr. Lorraine Kalia i Suneil Kalia, i profesor Univerziteta u Torontu (U of T), dr Philip M. Kim, identifikovali su interakciju protein-protein koja doprinosi Parkinsonovoj bolesti.
Kod bolesti, protein koji se zove α-sinuklein (a-sin) se akumulira u mozgu i dovodi do smrti ćelije. Mnoga istraživanja su trenutno fokusirana na čišćenje a-sin antitelima ili korišćenje malih molekula da bi se sprečilo agregiranje a-sin-a. U ovoj studiji, istraživači su uzeli alternativni pristup tražeći interakcije proteina i proteina koje mogu da promovišu akumulaciju a-sin kod Parkinsonove bolesti.
Interakcije protein-protein upravljaju praktično svim unutrašnjim radom ćelije, uključujući razbijanje proteina koji izazivaju bolesti. Inhibiranje određenih interakcija se pojavilo kao obećavajući pristup u lečenju bolesti kao što su moždani udar i rak.
„Identifikovanje određene interakcije koja doprinosi bolesti, a zatim pronalaženje načina da se ona poremeti, može biti mukotrpan i neverovatno spor proces“, objašnjava dr Lorraine Kalia, koja je takođe neurolog u UHN i naučnik u U of T’s Tanz. Centar za istraživanje neurodegenerativnih bolesti, na Medicinskom fakultetu Temerti.
„Svi smo počeli pomalo skeptični da ćemo na kraju imati nešto korisno, pa je činjenica da imamo nešto što zahteva dalji rad mnogo više nego što smo očekivali“, kaže dr Kalija.
Prema dr Kim, tim je preuzeo obrnuti pristup kako bi ubrzao otkrivanje potencijalnih terapija: „Razvili smo platformu za skrining molekula nazvanih peptidni motivi — kratki nizovi aminokiselina koji mogu da poremete interakcije protein-protein — zbog njihove sposobnosti da zaštite ćelije iz a-sin. Kada smo identifikovali kandidate za peptide, odredili smo na koje interakcije protein-protein ciljaju.“
Ovim pristupom, tim je identifikovao peptid koji je smanjio nivoe a-sin u ćelijama ometajući interakciju između a-sin i proteinske podjedinice ćelijske mašinerije zvane endosomalni kompleks za sortiranje potreban za transport III (ESCRT-III).
„ESCRT-III je komponenta puta koji ćelije koriste za razgradnju proteina, koji se naziva endolizozomalni put“, objašnjava dr Lorejn Kalija. „Otkrili smo da a-sin reaguje sa proteinom unutar ESCRT-III – CHMP2B – da inhibira ovaj put, čime se sprečava njegovo sopstveno uništenje.
„Bili smo impresionirani da platforma funkcioniše“, dodaje ona. „Ali mislim da je ono što je bilo interesantnije to što smo, radeći ovu vrstu skrininga, uspeli da pronađemo interakciju koja zaista ranije nije bila okarakterisana, a takođe smo pronašli put koji još nije ciljan za terapiju.
Prema dr Suneil Kalia, kada je grupa identifikovala ovu interakciju, potvrdili su da mogu da koriste svoj peptid da je poremete, sprečavajući a-sin da izbegne prirodne puteve uklanjanja ćelije.
„Testirali smo peptid na više eksperimentalnih modela Parkinsonove bolesti i dosledno smo otkrili da je obnovio endolizozomalnu funkciju, promovisao klirens a-sin i sprečio ćelijsku smrt“, rekao je on.
Ovi nalazi ukazuju da je interakcija a-sin-CHMP2B potencijalna terapijska meta za bolest, kao i za druga stanja koja uključuju nakupljanje a-sin, kao što je demencija sa Levijevim telima.
Sledeći koraci za ovo istraživanje su da se razjasni tačno kako a-sin i CHMP2B interaguju da poremete endolizozomalnu aktivnost. Tekuće studije takođe određuju najbolji pristup za isporuku potencijalnih terapeutika u mozak.
„Ovo istraživanje je još uvek u ranoj fazi – potrebno je više rada da bi se ovaj peptid preveo u održivi terapeutik“, upozorava dr Lorejn Kalija. „Ipak, naši nalazi su veoma uzbudljivi jer sugerišu novi put za razvoj tretmana za Parkinsonovu bolest i druga neurodegenerativna stanja.“
Ova studija takođe naglašava vrednost multidisciplinarne saradnje u zdravstvenim istraživanjima.
„Jednostavno nismo mogli da sprovedemo ovu studiju u silosu“, kaže dr Suneil Kalija. „Endolizozomalni put je nedovoljno istražen, tako da nije bilo očigledno mesto za traženje potencijalnih interakcija protein-protein povezanih sa bolešću. Platforma za skrining dr Kim je bila kritična da nas usmeri u pravom smeru.“
„Neverovatno je videti ovu platformu — koju smo prvobitno koristili da pronađemo potencijalne terapeutike za rak — kako donosi napredak u istraživanju mozga. Putevi koje ćelije koriste da ostanu zdrave su u osnovi veoma slični u različitim tkivima, tako da uvidi koje dobijamo o jednom organu sistem ili bolest mogu imati važne implikacije u drugim kontekstima“, kaže dr Kim.
„Ovo je naša prva saradnja sa dr Kim i bila je produktivna sa mnogo sinergije“, kaže dr Lorejn Kalija. „Tražeći tehnologije koje se koriste u drugim oblastima i primenjujući ih na naše polje, nadamo se da će ovo ubrzati Parkinsonovo istraživanje.
Ona dodaje: „To je zaista potpuno nova nauka i potpuno novi ciljevi koji nisu bili u fokusu razvoja lekova za Parkinsonovu bolest. Nadamo se da će ovo promeniti pejzaž za lečenje ove bolesti, kojoj su tako potrebne nove terapije.“
