Multiinstitucionalni tim istraživača otkrio je da ciljanje specifične interakcije proteina unutar imunosupresivnih ćelija raka dojke može povećati antitumorski imuni odgovor kod solidnih tumora koji se inače teško leče, prema nedavnim nalazima objavljenim u Journal of Clinical Investigation.
„Naši nalazi otkrivaju novu strategiju za ciljanje imunosupresivne OTUD4-CD73 proteolitičke ose u lečenju imunosupresivnih karcinoma dojke inhibitorom ST80“, rekao je Bin Zhang, MD, Ph. odgovarajući autor studije.
„Imuno-hladni“ tumori su oni koji nemaju efektorske imune ćelije u tumorskom tkivu, pa stoga mogu potisnuti imuni sistem tela da cilja i napada tumorske ćelije. Većina karcinoma, uključujući različite vrste uznapredovalog raka dojke, raka jajnika, raka prostate, raka pankreasa i glioblastoma, smatraju se imuno-hladnim tumorima.
Ovi tumori takođe generalno ne reaguju na imunoterapiju, što naglašava potrebu za agresivnijim i efikasnijim ciljanim terapijama.
U trenutnoj studiji, Zhang i saradnici su koristili multi-omiku i druge eksperimentalne tehnike validacije za proučavanje intracelularnih mehanizama u ćelijama trostruko negativnih karcinoma dojke (TNBC), koje su ozloglašene imunosupresivne i izuzetno otporne na trenutne imunoterapije.
Otkrili su da protein OTUD4 suprotstavlja ubikvitilaciju – proces kojim se protein ubikvitina vezuje za protein supstrata – iz proteina TRIM21, i kao rezultat toga, reguliše deubikvitilaciju CD73 proteina.
„Niko nije znao kako deubikvitinirajući enzimi regulišu CD73 u ovim ćelijama tumora i posreduju u regulaciji imuniteta“, rekao je Zhang, koji je takođe profesor medicine na Odeljenju za hematologiju i onkologiju, mikrobiologiju-imunologiju i patologiju.
Ovo otkriće podržava prethodni rad Zhanga i drugih Feinbergovih istraživača, koji su otkrili da ciljanje povećane ekspresije CD73 u TNBC tumorskim ćelijama može promovisati antitumorski imunitet i usporiti napredovanje raka.
Prema tome, ciljanje na ovu interakciju proteina OTUD4-CD73, ili proteolitičku osovinu, može pokazati obećanje u podršci antitumorskog imuniteta u TNBC, prema Zhang-u.
„Ovo balansiranje obe ruke, OTUD4 i TRIM21, može precizno regulisati CD73 na nivou proteina i na kraju ometati imunitet tumora“, rekao je Zhang.
Zatim, naučnici su imali za cilj da shvate kako proteolitička os OTUD4-CD73 igra ulogu u imunološkim reakcijama unutar tumorskog mikrookruženja. Koristeći profilisanje prostornog transkriptoma za analizu TNBC ćelija iz modela miša i ljudskih pacijenata, tim je otkrio da TGF (transformišući faktor rasta)-beta signalni put, koji promoviše mnoge ćelijske procese, uključujući rast ćelija, diferencijaciju i migraciju, kontroliše OTUD4-CD73 proteolitička osa unutar TNBC ćelija.
Pored toga, naučnici su koristili novorazvijeni inhibitor, nazvan ST80, da poremete proteolitičku interakciju između CD73 i OTUD4, koja je na kraju destabilizovala CD73 i ponovo ojačala antitumorska imunološka svojstva u citotoksičnim CD8 + T ćelijama.
Ciljanje na imunosupresivnu proteolitičku osovinu OTUD4-CD73 može biti efikasna strategija precizne medicine za TNBC i druge imuno-hladne tumore, a pristup takođe dovodi u pitanje trenutne strategije lečenja koje koriste inhibitore malih molekula za ciljanje aktivnosti CD73, kaže Zhang.
„Ciljanje na same proteine, po mom mišljenju, moglo bi biti mnogo efikasnije u smislu antitumorske efikasnosti“, rekao je Zhang.
