Angelmanov sindrom je redak genetski poremećaj uzrokovan mutacijama u genu UBE3A nasleđenog od majke i karakteriše ga loša kontrola mišića, ograničen govor, epilepsija i intelektualne smetnje. Iako ne postoji lek za ovo stanje, nova istraživanja na Medicinskom fakultetu UNC postavljaju pozornicu za to.
Ben Philpot, dr Kenan, uvaženi profesor biologije i fiziologije ćelije na Medicinskom fakultetu UNC i pomoćnik direktora Centra za neuronauku UNC, i njegova laboratorija su identifikovali mali molekul koji bi mogao biti bezbedan, neinvazivno isporučen, i sposoban da „uključuje“ uspavanu kopiju UBE3A gena UBE3A, nasleđenu od oca, u celom mozgu, što bi dovelo do pravilnog funkcionisanja proteina i ćelija, što bi predstavljalo neku vrstu genske terapije za osobe sa Angelmanovim sindromom.
„Ovo jedinjenje koje smo identifikovali pokazalo je da ima odličan prijem u mozgovima životinjskih modela u razvoju“, rekao je Filpot, koji je vodeći stručnjak za Angelmanov sindrom. „Imamo još mnogo posla pre nego što počnemo sa kliničkim ispitivanjem, ali ovaj mali molekul pruža odličnu polaznu tačku za razvoj bezbednog i efikasnog lečenja Angelmanovog sindroma.
Ali ovi rezultati, koji su objavljeni u Nature Communications, označavaju veliku prekretnicu u ovoj oblasti, kaže Mark Zilka, V.R. Kenan Jr., istaknuti profesor ćelijske biologije i fiziologije na Medicinskom fakultetu UNC i direktor Centra za neuronauku UNC. Nijedno drugo jedinjenje malog molekula još nije pokazalo takvo obećanje za Angelmana, dodao je on.
Za razliku od drugih poremećaja sa jednim genom, kao što su cistična fibroza i anemija srpastih ćelija, Angelmanov sindrom ima jedinstven genetski profil. Istraživači su otkrili da deci sa ovim stanjima nedostaje kopija gena UBE3A nasleđena od majke, dok kopija gena UBE3A nasleđena od strane majke ostaje neaktivna u neuronima, kao i kod neurotipičnih osoba.
Tipično, UBE3A pomaže u regulisanju nivoa važnih proteina; nedostatak radne kopije dovodi do ozbiljnih poremećaja u razvoju mozga.
Iz razloga koji nisu potpuno jasni, očinska kopija UBE3A je normalno „isključena“ u neuronima u celom mozgu. Dakle, kada je majčinska kopija gena UBE3A mutirana, to dovodi do gubitka UBE3A proteina u mozgu. Philpot i drugi istraživači su teoretizirali da bi uključivanje očeve kopije UBE3A moglo pomoći u liječenju stanja.
Dr Hanna Vihma, postdoktorski istraživač u laboratoriji Philpot i prvi autor studije, i kolege su pregledali više od 2.800 malih molekula iz Pfizer hemogenetičke biblioteke kako bi utvrdili da li se može snažno uključiti očinski UBE3A u modelima miša sa Angelmanov sindrom.
Istraživači su genetski modifikovane neuralne ćelije miša sa fluorescentnim proteinom koji svetli kada je uključen očevi gen UBE3A. Nakon što su neurone tretirali sa više od 2.800 malih molekula tokom 72 sata, istraživači su uporedili svoje hiljade tretiranih ćelija sa onima koje su tretirane topotekanom, poznatim malim molekulom koji može da aktivira očinski UBE3A, ali mu je nedostajala terapeutska vrednost u životinjskim modelima stanja.
(S)-PHA533533, jedinjenje koje je ranije razvijeno kao antitumorski agens, izazvalo je neurone da izraze fluorescentni sjaj koji je parirao onom indukovanom topotekanom, što znači da je njegov efekat bio dovoljno moćan da uspešno uključi očinski UBE3A.
Istraživači su uspeli da potvrde iste rezultate koristeći indukovane pluripotentne matične ćelije dobijene od ljudi sa Angelmanovim sindromom, što ukazuje da ovo jedinjenje ima klinički potencijal.
Pored toga, istraživači su primetili da (S)-PHA533533 ima odličnu bioraspoloživost u mozgu u razvoju, što znači da sa lakoćom putuje do cilja i drži se. Ovo je primetno po tome što su prethodne genetske terapije za Angelmanov sindrom imale ograničeniju bioraspoloživost.
„Ranije smo pokazali da je topotekan, inhibitor topoizomeraze, imao veoma slabu biodostupnost na modelima miša“, rekao je Vihma. „Uspeli smo da pokažemo da (S)-PHA533533 ima bolje usvajanje i da se isti mali molekul može prevesti u nervnim ćelijama koje su izvedene od ljudi, što je ogroman nalaz. To znači da on, ili slično jedinjenje, ima istinski potencijal kao tretman za decu“.
Iako (S)-PHA533533 obećava, istraživači i dalje rade na identifikaciji precizne mete unutar ćelija koja izaziva željene efekte leka. Philpot i njegove kolege takođe treba da sprovedu dalje studije kako bi poboljšali medicinsku hemiju leka kako bi osigurali da je jedinjenje – ili druga njegova verzija – bezbedno i efikasno za buduću upotrebu u kliničkom okruženju.
„Malo je verovatno da će ovo biti tačan kompleks koji bismo odneli u kliniku“, rekao je Filpot. Zajedno sa medicinskim hemičarima u laboratoriji dr Jeffa Aubea, Philpot laboratorija radi na identifikaciji sličnih molekula sa poboljšanim svojstvima leka i bezbednosnim profilima. „Međutim, ovo nam daje jedinjenje sa kojim možemo da radimo da bismo stvorili još bolje jedinjenje koje bi se moglo preneti na kliniku.“
