Iza kulisa, kako tumori napreduju i dobijaju otpornost na lečenje, protein nazvan IB-1 tiho daje uputstva. Sada su istraživači sa Univerziteta za zdravlje i nauku u Oregonu razvili prvi lek ove vrste koji inhibira IB-1, efikasno utišavajući te naredbe.
Lek je pokazao moćnu antitumorsku aktivnost na životinjskim modelima nekoliko različitih tipova tumora, uključujući rak jajnika i agresivni oblik raka dojke.
„IB-1 je važna signalna tačka kod mnogih različitih karcinoma i doprinosi otpornosti na lekove kod ovih karcinoma“, rekao je dr Sanjai Malhotra, profesor ćelijske, razvojne i biologije raka na Medicinskom fakultetu OHSU. „Do sada nije bilo lekova koji ciljaju IB-1.
Jedinjenje, nazvano SU056, ide ka kliničkom razvoju od strane OHSU startup kompanije.
To je odličan primer misije Centra za eksperimentalnu terapiju na OHSU Knight Cancer Institute. „Centar je postavljen da donese otkrića iz laboratorije u kliniku“, rekao je Shivaani Kummar, MD, ko-direktor centra.
Naučnici iz više od 25 laboratorija u OHSU rade u saradnji sa centrom na prevođenju svojih otkrića u nove tretmane za pacijente. Oko dve trećine projekata je usmereno na rak, ali centar radi i na neurodegenerativnim, kardiovaskularnim, metaboličkim i infektivnim terapijama.
Repertoar centra uključuje pristup hemijskim jedinjenjima, usluge skrininga visoke propusnosti i širok spektar modela sistema. Centar takođe pruža pristup farmakološkoj, toksikološkoj i hemijskoj ekspertizi.
„Imamo sposobnost za pretklinički razvoj jedinjenja kako bismo ih učinili efikasnijim i manje toksičnim“, rekao je Malhotra. „Ovo omogućava određivanje prioriteta za dalji klinički razvoj.“
Otkriće IB-1 inhibitora krenulo je cik-cak putanjom. Malhotra i kolege su počeli da traže drugačiji cilj koji je umešan u rak jajnika otporan na lekove. Dizajnirali su jedinjenje da inhibiraju tu metu i proveli ga kroz tri kruga hemijskih modifikacija. Jedinjenje treće generacije pokazalo je upečatljivu aktivnost protiv raka, ali eksperimenti su otkrili da izgleda da nedostaje željeni cilj i da umesto toga ometa IB-1.
„I to je otvorilo potpuno novo polje“, rekao je Malhotra. „Počeli smo da ronimo dublje u mehanizam ovog specifičnog proteina.“
IB-1 je važan regulator prevođenja genetskih poruka u sintezu proteina. Čini se da igra ulogu u napredovanju raka i otpornosti na lekove kod najmanje 21 vrste raka.
U nedavnom radu u časopisu Cell Reports Medicine, Malhotra i koautori detaljno opisuju kako SU056 deluje protiv trostruko negativnog raka dojke, agresivnog podtipa koji čini oko jednu petinu slučajeva raka dojke.
U više ćelijskih linija koje modeliraju trostruko negativan rak dojke, SU056 je inhibirao rast i progresiju ćelijskog ciklusa, što znači da se ćelije raka ne mogu tako lako replicirati.
U modelima ksenotransplantata trostruko negativnog karcinoma dojke koji su izvedeni od pacijenata — koristeći uzorke koji su došli od donatora — doze leka date oralno tokom 21 dana inhibirali su rast tumora do 63%. U modelu širenja tumora, grupa životinja tretiranih SU056 imala je 65,5% smanjenje metastaza u plućima u poređenju sa kontrolnom grupom.
Toksikološke studije su pokazale da se SU056 dobro podnosi bez štetnih efekata. Životinjski modeli kojima su date oralne doze do 20 puta veće od terapeutskog nivoa praćeni su zbog ponašanja, neuroloških i anatomskih znakova toksičnosti i morbiditeta, a istraživači su rekli da nisu pronašli nikakve uočljive promene ni u jednoj od mera.
Istraživači su takođe otkrili uvid u način na koji njihovo jedinjenje SU056 funkcioniše. Da bi se oduprli terapijama protiv raka, tumori moraju povećati svoj kapacitet za sintezu proteina. Eksperimenti Malhotrinog tima su pokazali da su efekti SU056 rezultat ometanja mašinerije za prevođenje proteina.
Nalazi sugerišu da SU056 interaguje sa IB-1 na lokaciji koja ga sprečava da veže mRNA, molekule glasnika gena, a takođe inhibira interakciju između IB-1 i mašinerije za sintezu proteina, zauzvrat potiskujući translaciju.
Sada Malhotrin tim planira da omogući studije o toksikologiji i farmakologiji leka kako bi otvorio put za kliničko ispitivanje faze 1 koje uključuje ljude sa rakom.
