Razjašnjavanje uzroka kožne bolesti dovelo je do otkrića novog gena koji izaziva bolest, nove kategorije bolesti i novih perspektiva i za savetovanje i za terapiju. Ovo otkriće je prvi put da je epigenetsko utišavanje, „isključivanje“ inače netaknutog gena, prepoznato kao uzrok kožne bolesti.
Porokeratoza je kožna bolest koja dovodi do razvoja prstenastih ili kružnih, crvenih i svrbež lezija. Kod nekih pojedinaca, oni se razvijaju po celom telu, kod nekih su lokalizovani u linijama, a kod nekih samo na jednom ili u vrlo nekoliko tačaka.
Dermatolog sa Univerziteta Kobe Kubo Akiharu ranije je otkrio da su pacijentima potrebna „dva pogotka“ jednog od četiri gena za koje se zna da, kada su oštećeni, uzrokuju bolest.
Kubo objašnjava: „Mi dobijamo po jedan set gena od svakog od naših roditelja, što znači da za sve gene relevantne za ovu bolest imamo dve kopije. Međutim, pacijenti su imali po jednu nedostatnu kopiju u svim ćelijama, što znači da su to su nasledili od jednog od svojih roditelja, ali su takođe imali kasnije mutacije u drugoj kopiji u onim delovima kože gde se bolest razvila.
Nakon tog otkrića, preko 50 pacijenata je posetilo Univerzitetsku bolnicu Keio i Univerzitetsku bolnicu Kobe kako bi ih Kubo pregledao, a među njima su pronašli osam pacijenata koji nisu imali nedostatak nijednog od četiri gena za koje se zna da uzrokuju bolest, a takođe su imali malo drugačiji simptomi. „Bio sam ubeđen da još uvek postoji nepoznat uzrok porokeratoze, pa je moj diplomirani student na Univerzitetu Keio, Saito Sonoko, počeo da ga traži.
U The American Journal of Human Genetics, oni su objavili da su identifikovali novi gen, nazvan FDFT1, koji će, kada je oštećen, izazvati porokeratozu. Ali dok su oni pacijenti koji su imali lezije po celom telu imali jednu defektnu kopiju nasleđenu od jednog od roditelja i jednu kasniju mutaciju u zahvaćenim ćelijama, što je slično onome što je poznato za druge uzročne gene, oni sa više lokalizovanih lezija nisu imali tako nasledna oštećena kopija.
Kubo kaže: „Ova zapažanja su dovela do hipoteze da su ne genetske, već epigenetske promene u FDFT1 skrivene kao prvi pogoci. Epigenetske promene ne utiču na DNK sekvencu koja čini gen, već se odnose na molekularne oznake koje ćelija može da doda DNK kako bi naznačila da li da proizvodi proteine iz gena ili ne, u zavisnosti od oznake. „I to je upravo ono što smo otkrili. Epigenetsko utišavanje FDFT1 tokom ranog embrionalnog razvoja u ćeliji koja će dovesti do ćelija kože je prvi pogodak u ovoj vrsti porokeratoze.“
Cela slika je dakle da su, da bi se razvila bolest, ljudima potrebne dve oštećene kopije gena, „dva pogotka“. Jednu dobijaju ili od svojih roditelja ili epigenetskim utišavanjem u ranom fetalnom razvoju. Ovo ih predisponira za razvoj bolesti, ali samo po sebi nije simptomatično.
U slučaju epigenetskog utišavanja, jedinke su mozaici predisponiranih ćelija, koje potiču od one u kojoj je došlo do utišavanja i nezahvaćenih ćelija. Drugi defekt u drugoj kopiji gena dovodi do razvoja bolesti: Slično prethodno poznatim uzročnim genima, protein proizveden iz FDFT1 je uključen u proizvodnju holesterola i sa obe kopije gena sa nedostatkom, toksičnim nuspojavama. proizvodi se akumuliraju u ćelijama.
Ovi rezultati imaju mnoge fascinantne implikacije. Prvo, poznavanje pogođenog gena omogućava lekarima da prepišu tretman.
„Sproveli smo terapeutsku procenu atorvastatina (blokatora proizvodnje holesterola) i masti za holesterol kod tri osobe sa porokeratozom deficijentnom FDFT1. Sve osobe su pokazale smanjeno crvenilo i zadebljanje kože, pruritus (svrab) i ljuštenje u roku od 4-12 nedelja lečenja. inicijacije, i nije primećen recidiv uz nastavak upotrebe masti“, pišu istraživači u radu.
Drugo, kada se savetuje pacijente, za one koji nisu nasledili deficijentni gen od svojih roditelja, umirujuća je vest da ni oni neće preneti predispoziciju za bolest na svoju decu.
I treće, „Ovo je prva kožna bolest uzrokovana epigenetskim utišavanjem određenog gena u ranom razvoju. Među svim bolestima, potpuno uporedivi mehanizam poznat je samo kod Linčevog sindroma. Stoga očekujemo da se epigenetski uzroci kriju ne samo u ovim već i takođe i kod drugih bolesti, što ukazuje na postojanje kategorije bolesti povezanih sa utišavanjem gena“, objašnjavaju istraživači.
