Pretklinička studija istraživača Veill Cornell Medicine pokazuje da specifična ljudska genetska varijanta receptora koji stimuliše oslobađanje insulina može pomoći pojedincima da se odupru gojaznosti. Istraživači su otkrili da se ova varijanta ponaša drugačije u ćeliji, verovatno doprinoseći efikasnijem metabolizmu.
Studija, objavljena na internetu u Molekularnom metabolizmu, pruža novi uvid u to kako ljudske genetske varijacije utiču na osetljivost pojedinca na povećanje telesne težine. Istraživači su razvili miševe sa ljudskom genetskom varijantom u receptoru insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (GIP) povezanom sa indeksom mršavije telesne mase (BMI).
Otkrili su da su miševi bili bolji u preradi šećera i ostajali mršaviji od miševa sa drugačijom, češćom varijantom receptora. Ovo otkriće može ukazati na nove potencijalne strategije za lečenje gojaznosti, koja pogađa više od 100 miliona odraslih u Sjedinjenim Državama, prema Centrima za kontrolu i prevenciju bolesti.
„Naš rad pokazuje kako osnovna naučna istraživanja mogu doneti važne uvide u kompleksnu biologiju“, rekao je stariji autor studije dr Timoti Mekgrou, profesor biohemije u kardiotorakalnoj hirurgiji i biohemiji u Veill Cornell Medicine. „Ovi GIP receptori i njihovo ponašanje na ćelijskom nivou duboko utiču na metabolizam i regulaciju težine.“
Genetske varijante su razlike u sekvenci DNK koje se prirodno javljaju između pojedinaca u datoj populaciji. Studije o asocijacijama na nivou genoma, koje koriste statistiku za pažljivo povezivanje genetskih varijanti sa određenim osobinama, pokazuju da oko 20 odsto ljudi evropskog porekla ima jednu kopiju GIP receptora sa varijantom gena K354, a oko 5 odsto ima dve kopije varijante. . GIP receptor je u interakciji sa hormonom koji se oslobađa kao odgovor na nivoe glukoze nakon obroka.
„Studije sugerišu da ljudi sa najmanje jednom kopijom ove varijante GIP receptora imaju izmenjen metabolizam koji smanjuje njihov rizik od razvoja gojaznosti“, rekla je vodeći autor studije, dr Lucie Iammine, postdoktorski saradnik iz biohemije u Veill Cornell Medicine.
Da bi razumeli kako ova varijanta gena može smanjiti rizik od gojaznosti, tim je koristio tehnologiju CRISPR-Cas9 za genetski inženjering miševa sa varijantom u genu koji kodira GIP receptor, slično ljudskoj verziji. Otkrili su da su ženke miševa sa varijantom bile mršavije na tipičnoj ishrani miševa nego ženke u leglu bez nje.
Mužjaci miševa sa varijantom gena bili su približno iste težine kao i drugovi u leglu bez njega dok su konzumirali redovnu ishranu, ali ih je varijanta gena zaštitila od povećanja telesne težine kada su hranjeni hranom sa visokim sadržajem masti, što je izazvalo gojaznost kod drugova u leglu.
„Otkrili smo da promena jedne aminokiseline u genu GIP receptora utiče na celo telo u smislu težine“, rekao je dr Jamin. Miševi sa varijantom bili su osetljiviji na GIP hormon koji pokreće oslobađanje insulina, koji kontroliše nivo šećera u krvi i pomaže telu da pretvori hranu u energiju.
Istraživači su uporedili šta se desilo sa ćelijama miša sa i bez varijante kada su bile izložene glukozi ili GIP hormonu. Ćelije pankreasa kod miševa sa genetskom varijantom proizvele su više insulina kao odgovor i na glukozu i na GIP hormon, što može objasniti zašto su bolje u procesu obrade glukoze.
„Ono što je interesantno u vezi sa ovim receptorima je da njihova lokacija u ćeliji ima veliki uticaj na način na koji signaliziraju i njihovu aktivnost“, rekao je dr Mekgrou. On je objasnio da kada se GIP hormon veže za receptor, receptor se kreće sa površine ćelije u unutrašnjost ćelije. Kada GIP hormon na kraju padne sa receptora, receptor se vraća na površinu ćelije.
Tim je otkrio da varijanta GIP receptora ostaje u ćelijskom odeljku četiri puta duže od tipičnog receptora. Dr McGrav je sugerisao da ovo može omogućiti receptoru da šalje više poruka mašinama unutar ćelija, što pomaže efikasnijoj obradi šećera.
Ipak, potrebno je više istraživanja da bi se potvrdili efekti ove varijante na ponašanje receptora. Istraživači takođe žele da saznaju da li postoje razlike u ponašanju receptora u drugim tipovima ćelija, kao što su moždane ćelije, koje igraju ključnu ulogu u regulisanju gladi.
Nedavno je Uprava za hranu i lekove odobrila nekoliko lekova za mršavljenje koji oponašaju prirodne hormone u telu i stupaju u interakciju sa receptorima kao što je GIP, uključujući semaglutid (Vegovi) i tirzepatid (Zepbound). Ovo je povećalo interesovanje za proučavanje novih načina ciljanja GIP receptora za gojaznost.
„Naš rad sugeriše da je kretanje receptora od površine ćelije ka unutrašnjosti važan faktor u kontroli metabolizma. Stoga, lekovi koji regulišu ponašanje i lokaciju GIP receptora mogu da obezbede važan novi put za borbu protiv gojaznosti“, rekao je dr Jamin.
U međuvremenu, dr McGrav je primetio da je neophodno razumeti kako ljudi sa različitim genetskim varijantama GIP receptora reaguju na trenutno dostupne lekove za mršavljenje. „Bolja procena načina na koji različite varijante receptora utiču na metabolizam može omogućiti pristup preciznoj medicini – usklađivanje specifičnog leka sa genetskom varijantom – za gubitak težine“, rekao je on.
