Modulacija aktivnosti kinaze u motornim neuronima može pomoći u ublažavanju mitohondrijalnih defekata i drugih simptoma spinalne mišićne atrofije, nudeći novi terapeutski put za razornu bolest, prema studiji Northvestern Medicine objavljenoj u Zborniku radova Nacionalne akademije nauka.
Spinalna mišićna atrofija (SMA), genetska bolest koja pogađa motorne neurone, ometa nervne ćelije koje kontrolišu dobrovoljno kretanje mišića, prema Udruženju mišićne distrofije. Deca rođena sa SMA obično imaju oštećenu sposobnost puzanja, hodanja, sedenja i kontrole pokreta glave.
Bolest je glavni genetski uzrok smrtnosti mališana, jer će većina dece rođene sa SMA tipa 1 umreti pre svog drugog rođendana, prema Nacionalnim institutima za zdravlje.
Uprkos iscrpljujućim efektima bolesti, molekularni mehanizmi koji pokreću razvoj SMA nisu dobro shvaćeni, rekao je viši autor studije Iongchao C. Ma, doktor nauka, vanredni profesor pedijatrije, neuronauke i Ken and Ruth Davee Department of Neurologi.
„SMA je pedijatrijska bolest motornih neurona; skoro je kao ALS kod dece. SMA pogađa otprilike 1 od 6.000 živorođenih, a 1 od 50 ljudi je nosilac bolesti. Iako je veoma rasprostranjena, ne čujemo mnogo o bolesti jer većina pacijenata umire pre 3 godine, a za to ne postoji kampanja kao što je izazov sa kantom leda“, rekla je Ma.
„Trenutne terapije mogu pomoći samo podgrupi pacijenata, a za neke tretmane, kao što je genska terapija, već postoje dokazi da može imati jake nuspojave na duži rok. Ono što uzrokuje degeneraciju motornih neurona u patogenezi SMA dugo je bilo pitanje koje zanima moju laboratoriju.“
U studiji, Ma i njegov tim neočekivano su otkrili hiperaktivaciju ciklin zavisne kinaze 5 (Cdk5), kinaze izražene u neuronima centralnog nervnog sistema koja uzrokuje defekte mitohondrija i degeneraciju motornih neurona.
Prvo, istraživači su primetili indukovane pluripotentne matične ćelije kod pacijenata sa SMA kod ljudi i SMA miševa i otkrili da je aktivnost Cdk5 povećana, prema studiji.
Naučnici su zatim smanjili aktivnost Cdk5 tako što su genetski izbacili aktivator Cdk5 kod miševa i koristeći farmakološki inhibitor za ljudske ćelije. Obe metode su dovele do značajnog smanjenja degeneracije motornih neurona i ublažile neke od glavnih simptoma SMA bolesti, uključujući hiperekscitabilnost motornih neurona, gubitak ekscitatorne sinapse na motornim neuronima i denervaciju aksona motornih neurona na mišićima na neuralnim mišićnim spojevima.
Nalazi dalje razumeju naučnike o SMA i ukazuju na Cdk5 kao budući pravac za razvoj terapije, rekao je Ma. Ova studija je takođe otkrila, po prvi put, pozitivnu povratnu petlju između Cdk5 i mitohondrijalnih defekata u održavanju homeostaze kalcijuma. Ova povratna sprega na kraju dovodi do ekscitotoksičnosti i degeneracije motornih neurona, rekao je Ma.
„U ovoj studiji smo identifikovali neočekivanu ulogu Cdk5 signalizacije u izazivanju mitohondrijalnih defekata i selektivne degeneracije motornih neurona u SMA“, rekao je Ma. „Na osnovu našeg genetskog spasavanja u oba modela miša iu modelima pluripotentne bolesti matičnih ćelija izazvanih ljudima, to zaista sugeriše novi patogeni mehanizam i novu terapijsku strategiju za SMA. Ovo bi takođe moglo imati implikacije na druge bolesti motornih neurona, kao što je ALS.“
Pošto trenutno dostupni inhibitori Cdk5 dolaze sa visokim rizikom od toksičnosti i niskom specifičnošću, Ma je rekao da se nada da će razviti bioaktivni inhibitor koji može ciljati na put posebno da smanji degeneraciju motornih neurona.
„Pošto je naš rad takođe povezao hiperaktivaciju Cdk5 sa mitohondrijalnim defektima, takođe istražujemo kako bismo mogli da vratimo normalnu aktivnost korak niže na signalnoj kaskadi Cdk5“, rekao je Ma. „Ako bismo mogli da ciljamo ili obnovimo mitohondrijalne defekte, to bi moglo pomoći pacijentima sa SMA ili ALS, i bio bi potpuno novi pravac za lečenje.“
