Genetski gledano, mi smo pojedinci različiti jedni od drugih zbog malih varijacija u našim DNK sekvencama – takozvanim genetskim varijantama – od kojih neke imaju dramatične efekte koje možemo videti i shvatiti, od boje naših očiju do rizika od razvoja šizofrenije – iscrpljujuće psihijatrijsko stanje koje pogađa mnoge milione širom sveta.
Tokom nekoliko godina, naučnici su proučavali čitave genome hiljada ljudi – nazvane studije asocijacija na nivou genoma, ili GVAS – da bi pronašli otprilike 5.000 genetskih varijanti povezanih sa šizofrenijom.
Sada, naučnici i kolege sa Medicinskog fakulteta UNC-a otkrivaju koje od ovih varijanti imaju uzročni efekat u razvoju šizofrenije. Oni su otkrili da neke od genetskih varijanti regulišu ili menjaju ekspresiju gena uključenih u stanje.
Objavljeno u časopisu Cell Genomics, ovo istraživanje označava veliki korak napred u našem razumevanju genetske osnove šizofrenije.
„Naši nalazi ne samo da pružaju uvid u složeni regulatorni pejzaž gena, već i predlažu revolucionarni pristup dekodiranju kumulativnog efekta genetskih varijanti na regulaciju gena kod osoba sa šizofrenijom“, rekao je viši autor dr Hiejung Von, saradnik. profesor genetike na Medicinskom fakultetu UNC. „Ovo razumevanje bi potencijalno moglo da otvori put za preciznije intervencije i terapije u budućnosti. Trenutno su terapijske mogućnosti ograničene, a neki ljudi ne reaguju na dostupne lekove.“
Za ovu studiju, Von i prve autorke Jessica McAfee i Sool Lee, obe diplomci UNC-Chapel Hill, predvodili su tim istraživača sa UCLA, Harvarda, Univerziteta u Mičigenu i Human Technopole u Italiji da istraže genetske varijante koje su već povezane sa rizik od šizofrenije kroz GVAS istraživanje.
Njihov cilj je bio da pronađu način da odvoje besmislene varijante od onih sa potencijalom za biološku aktivnost značajnu za razvoj šizofrenije. Ovo nije lako iz nekoliko razloga, od kojih je jedan taj što se genetske varijante često nasleđuju zajedno od roditelja. Dakle, jedna pored druge mogu biti dve genetske varijante povezane sa stanjem – jedna bi mogla biti važna za ekspresiju gena koja igra glavnu ulogu u stanju, ali druga varijanta možda nema nikakvu ulogu u stanju.
Da bi se pozabavili ovim problemom, istraživači su koristili specijalnu tehniku nazvanu masivno paralelni reporterski test (MPRA) – u suštini tehnika genetskog sekvenciranja koja može analizirati koje varijante pokreću ekspresiju gena, a koje ne. Da bi koristili ovu metodu, istraživači su uveli 5.000 varijanti u ljudske moždane ćelije u posudi, ćelije koje su neophodne za rani razvoj mozga.
Ove varijante mogu, ali ne moraju da izazovu ekspresiju njihovog nizvodnog gena i genetskog bar koda. Bar kod, sekvenca DNK od 20 bp, jedinstvena je za svaku varijantu. Ovo je ono što grupa koristi da razlikuje varijantne sekvence. MPRA je otkrio 439 genetskih varijacija sa stvarnim biološkim efektima, što znači da mogu da promene ekspresiju gena.
„Tradicionalno, naučnici su koristili druge epigenetske podatke, kao što su vezivanje faktora transkripcije i biohemijski definisani pojačivači, da identifikuju varijante sa biološkim efektima“, rekao je Von.
„Međutim, ove konvencionalne metode nisu uspele da predvide veliki deo varijanti koje smo identifikovali da imaju biološke efekte. Naš rad ukazuje na mnoštvo neistraženih varijanti sa biološkim efektima.“
Da bi razumeli kako ove varijante zajedno utiču na aktivnost gena, Von i njegove kolege su razvili novi model koji kombinuje podatke iz MPRA sa hromatinskom arhitekturom moždanih ćelija – to jest, genetske informacije važne za organizovanje DNK moždanih ćelija. Radeći ovo, istraživači bi mogli da povežu ovih 439 varijanti sa načinom na koji se geni uključuju ili isključuju.
„Šizofrenija je složeno stanje koje je veoma nasledno“, rekao je Von. „Pronalaženje ovih 439 potencijalno uzročnih varijanti je veliki korak, ali pred nama je još mnogo posla da otkrijemo komplikovanu genetsku arhitekturu koja vodi pojedinca da razvije ovo stanje. Sa tim informacijama u ruci, mogli bismo početi da razumemo biološki mehanizam koji leži u osnovi ovog složenog poremećaja, koji na kraju može dovesti do ciljanih terapija.“
