Nova studija je rasvetlila zašto imunoterapija ne funkcioniše uvek kod određenih vrsta raka. Predvođeni istraživačima sa EMBL-ovog Evropskog instituta za bioinformatiku (EMBL-EBI), Laboratorije Cold Spring Harbor (CSHL) i Tehnološkog instituta Masačusetsa (MIT), rad se fokusira na razumevanje zašto neki tumori ne uspevaju da reaguju na blokadu imunološke kontrolne tačke (ICB) terapija, odobrena imunoterapija koja koristi moć imunog sistema pacijenta da cilja i uništi ćelije raka.
ICB je transformisao pejzaž lečenja pacijenata sa rakom. Stope odgovora se kreću između 15% i 60%, ali je još uvek nejasno zašto neki pacijenti ne reaguju.
Razumevanje šta se dešava na ćelijskom nivou moglo bi pomoći kliničarima da predvide za koje pacijente je veća verovatnoća da će reagovati i da usmere odluke o lečenju. Poznato je da je ICB najefikasniji kod tumora sa nedostatkom popravke neslaganja DNK (MMRd), ali još uvek samo polovina MMRd tumora reaguje na ICB, a među onima koji su reagovali, mnogi će se nažalost vratiti. Ova studija razmatra složene mehanizme koji su u osnovi odgovora na ICB kod pacijenata sa MMRd tumorima.
ICB funkcioniše tako što ometa imunološku kontrolnu tačku – signal koji koriste ćelije raka da spreče imuni sistem da otkrije tumor kroz veliki broj mutacija koje se nalaze u ovim ćelijama raka. Takve mutacije mogu poslužiti kao signali koji omogućavaju imunološkom sistemu da identifikuje i bori se protiv tumora. U kontekstu ICB-a, slabiji signali mutacije dovode do smanjenog odgovora na lečenje jer imunološki sistem teže pronalazi i prepoznaje ćelije raka.
Nalazi ove studije, objavljeni u časopisu Nature Genetics, naglašavaju ključnu ulogu koju u ovom procesu igra intratumoralna heterogenost.
„Ovo je važan deo rada koji pruža nove uvide u faktore koji kontrolišu imuni odgovor na rak i zašto neki tumori ne reaguju na imunostimulišuće terapije“, rekao je Tajler Džeks, profesor na Koh institutu na MIT-u.
„Jedan od načina da se ovo zamisli je da zamislite gomilu u kojoj svaka osoba drži žutu baterijsku lampu“, objasnio je Isidro Cortes-Ciriano, vođa istraživačke grupe u EMBL-EBI.
„Ako svako upali svoju baterijsku lampu, snop žute svetlosti se može videti izdaleka. Slično tome, što je više ćelija sa istim mutacijama u tumoru, to je jači signal i veća je verovatnoća da će pokrenuti imuni odgovor. Međutim, ako svaka osoba u gomili ima baterijsku lampu različite boje, svetlost koja izlazi iz gomile je manje jasna, a signal postaje zbrkan. Slično tome, ako ćelije raka imaju različite mutacije, signal je teže razaznati i imuni sistem se ne aktivira , tako da ICB ne radi.“
ICB je pokazao izuzetnu efikasnost kod tumora sa velikim brojem mutacija, posebno se to odnosi na tumore sa klonskim neoantigenima. Klonalni neoantigeni se javljaju kada su identične mutacije prisutne u svim ćelijama tumora. Uprkos tome, manje od polovine MMRd tumora pokazuje dugotrajan odgovor na ICB, što predstavlja značajan izazov u optimizaciji lečenja.
Ova studija secira molekularne mehanizme koji izazivaju rezistenciju na ICB kod MMRd tumora i pokazuje da intratumoralna heterogenost – širok spektar mutacija koje se šire po tumoru – prigušuje imuni odgovor, što dovodi do smanjene efikasnosti ICB tretmana.
„Naš cilj je bio da otkrijemo misteriju zašto određeni tumori, koji bi trebalo da reaguju na imunoterapiju, ne reaguju“, rekao je Peter Vestcott, docent u Cold Spring Harbor laboratoriji, bivši postdoktorski istraživač na MIT-u. Što se tiče tumora u njihovoj studiji, Vestcott je rekao: „Nema sumnje da su ovi tumori MMRd, ali oni ne reaguju. To je veoma interesantan negativan rezultat. Proučavanjem mehanizama koji stoje iza ove otpornosti, možemo utrti put za razvoj efikasnijih i personalizovanih strategija lečenja“.
Nalazi ove studije obezbeđuju način da se identifikuje za koje pacijente je veća verovatnoća da će imati koristi od ICB tretmana, naglašavajući potrebu za personalizovanim pristupima lečenju. U svojoj istrazi, istraživači su koristili modele miša kako bi pokazali da inaktivacija MMR-a nije dovoljna za poboljšanje reakcije pacijenata na ICB.
„Naše razumevanje raka se stalno poboljšava, a to se pretvara u bolje ishode za pacijente“, dodao je Kortes-Kirijano. „Stope preživljavanja nakon dijagnoze raka značajno su se poboljšale u proteklih dvadeset godina, zahvaljujući naprednim istraživanjima i kliničkim studijama. Znamo da je rak kod svakog pacijenta drugačiji i da će zahtevati prilagođen pristup. Personalizovana medicina mora uzeti u obzir nova istraživanja koja pomažu razumemo zašto tretmani raka rade za neke pacijente, ali ne za sve.“
Studija je koristila pretkliničke modele, uključujući modele miša i ćelijske linije, kao i podatke kliničkog ispitivanja pacijenata sa karcinomom debelog creva i želuca, za proučavanje i analizu odgovora tumora na ICB.
Koristeći kliničke podatke, istraživači su primetili da tumori debelog creva i želuca sa razblaženim mutacionim signalom uzrokovanim intratumoralnom heterogenošću pokazuju smanjenu osetljivost na ICB tretman. Ovaj nalaz takođe sugeriše da bi identifikovanje nivoa jačine signala u pojedinačnim tumorima moglo pomoći da se predvidi odgovor pacijenta na ICB u klinici.
„Jedan od najvećih izazova studije bio je pristup podacima kliničkih ispitivanja“, objasnio je Isidro Cortes-Ciriano. „Ovo još jednom naglašava koliko je važno da istraživački podaci budu dostupni putem sigurnih mehanizama kako bi se mogli ponovo koristiti za otkrivanje novih uvida i poboljšanje našeg razumevanja bolesti.“
