Poremećaji raspoloženja su stanja mentalnog zdravlja koja se karakterišu uporno neregulisanim raspoloženjima, kao što su ponavljajuća osećanja depresije ili euforije. Prema statistikama Nacionalnog instituta za zdravlje, otprilike 1 od 5 ljudi u Sjedinjenim Državama će doživeti poremećaje raspoloženja u nekom trenutku svog života.
S obzirom na njihovu visoku učestalost i njihove veoma iscrpljujuće efekte, identifikovanje efikasnih tretmana za ove poremećaje je od najveće važnosti. Iako sada na tržištu postoji bezbroj antidepresivnih lekova, pacijenti imaju tendenciju da različito reaguju na svaki od njih, a neki takođe izazivaju neželjene neželjene efekte.
Neuronaučnici i farmakološki stručnjaci stoga kontinuirano pokušavaju da identifikuju alternativne farmakološke tretmane koji bi mogli ublažiti simptome poremećaja raspoloženja uz minimalne neželjene efekte. Poslednjih godina, neki istraživački timovi posebno istražuju terapeutski potencijal dietilamida lizerginske kiseline (LSD), psihodeličnog leka koji obično izaziva halucinacije, kao i pojačane emocije i percepcije.
Istraživači sa Univerziteta Karleton, BetterLife Pharma Inc., Medicinskog fakulteta u Viskonsinu i Univerziteta Kalifornije u San Dijegu (UCSD) nedavno su sproveli studiju koja istražuje potencijal nehalucinogene verzije LSD-a za lečenje poremećaja raspoloženja. Njihovi nalazi, objavljeni u Cell Reports, sugerišu da nehalucinogeni LSD može imati pozitivne efekte na raspoloženje, dok takođe smanjuje potrebu za medicinskim nadzorom tokom uzimanja leka.
„Od kada je moja laboratorija počela, radili smo na razjašnjavanju mehanizma delovanja ketamina kao antidepresiva i imamo stalni interes da identifikujemo nove potencijalne tretmane za poremećaje raspoloženja,“ dr Argel Agilar Vales, ko-vodeći autor rada, rekao je za Medical Kspress. „U zimu 2021, BetterLife Pharma me je kontaktirala da sarađujem sa njima u demonstraciji potencijala 2-Br-LSD da poveća plastičnost neurona i izazove ponašanje kod miševa koji su relevantni za terapiju antidepresivima.
Nedavni rad objavljen u Cell Reports bio je kolektivni istraživački napor koji je uključivao odvojene eksperimente sprovedene na Medicinskom koledžu u Viskonsinu, Univerzitetu Karleton i UCSD. Svi ovi različiti eksperimenti bili su usmereni na istraživanje terapeutskog potencijala i efekata 2-Br-LSD-a, nehalucinogenog analoga LSD-a koji je kreirala farmakološka kompanija BetterLife.
Prvi istraživački tim, na čelu sa ko-vodećim autorom dr Džonom Mekorvijem sa Medicinskog fakulteta u Viskonsinu, posebno je pokušao da identifikuje farmakološke ciljeve 2-Br-LSD. Ovo je urađeno korišćenjem platforme za skrining visoke propusnosti koja je sposobna da meri GPCR aktivnost za preko 30 različitih receptora neurotransmitera i odredi da li se 2-Br-LSD aktivira, inhibira ili ne utiče na aktivnost svakog od ovih receptora.
„Bilo je neophodno testirati 2-Br-LSD na nekoliko molekularnih meta jer LSD stupa u interakciju sa mnogim GPCR-ovima“, objasnio je dr Mek Korvi. „Morali smo da otkrijemo molekularne mete koje su se razlikovale od LSD-a da bismo utvrdili šta čini 2-Br-LSD nehalucinogenim i zašto je sposoban za terapeutski potencijal i vredan daljeg testiranja in vivo.
Drugi tim istraživača na čelu sa dr Adamom Halberštatom sa UCSD testirao je da li 2-Br-LSD izaziva takozvani odgovor na trzanje glave (HTR) kod miševa. Kao što sugeriše njegovo ime, ovo je brz pokret glave sa strane na stranu koji se obično primećuje kod miševa dok su pod uticajem psihodeličnih lekova, uključujući konvencionalni halucinogeni LSD, ali ne nakon konzumiranja nehalucinogenih analoga.
„Dok je LSD indukovao HTR u našim studijama, 2-Br-LSD nije izazvao trzaje glave čak ni nakon primene relativno visokih doza, što podržava klasifikaciju 2-Br-LSD kao nehalucinogenog agonista 5-HT2A“, Dr Halberštat je rekao. „To je ključno otkriće, jer ono što je zaista novo u vezi sa 2-Br-LSD je to da on može oponašati neke terapeutske efekte LSD-a uprkos tome što nije halucinogeno. Stoga je važno prikupiti podatke koji potvrđuju da 2-Br -LSD ne deluje kao halucinogen.“
Pored toga što ne izaziva HTR kod miševa, 2-Br-LSD je u manjoj meri aktivirao 5-HT2A receptor (tj. primarni cilj psihodeličnih lekova) u mozgu miševa nego halucinogeni LSD. Ova slabija aktivacija bi potencijalno mogla da objasni zašto ovaj analogni lek ne proizvodi halucinacije kod ljudi i HTR kod miševa.
„Ipak, 2-Br-LSD je i dalje aktivan na 5-HT2A i čini se da zadržava dovoljno aktivnosti da potencijalno izazove terapeutske efekte“, objasnio je dr Halberštat.
Dr. McCorvi, Halberstadt i njegove kolege su takođe otkrili da 2-Br-LSD nije aktivirao 5-HT2B receptor, takođe poznat kao serotoninski receptor 2B. Ovo je receptor koji se nalazi u nekoliko oblasti perifernog i centralnog nervnog sistema, koji je povezan sa srčanom funkcijom.
„Aktivacija 5-HT2B može biti problem jer vremenom može oštetiti zaliske u srcu, zbog čega je anorektički lek fenfluramin skinut sa tržišta“, rekao je dr Halberštat. „Dok LSD deluje kao moćan agonist 5-HT2B, otkrili smo da 2-Br-LSD nije aktivan na 5-HT2B, što znači da može imati manji potencijal da izazove srčane nuspojave.
Na kraju, istraživačka grupa koju je predvodio dr Agilar Vales sa Univerziteta Karleton izvela je niz eksperimenata na kultivisanim neuronima i živim miševima, kako bi testirala efekte 2-Br-LSD-a na raspoloženje. Prvo su prikupili merenja kako bi utvrdili da li 2-Br-LSD povećava morfološku složenost kultivisanih neurona pacova. Morfološka složenost je mera neuronske plastičnosti, ili drugim rečima sposobnosti mozga da promeni funkciju, strukturu i organizaciju neurona tokom vremena.
„Potom smo izmerili ponašanje u borbi protiv stresa kod miševa i pokazali da 2-Br-LSD, slično drugim efikasnim antidepresivima, povećava aktivno ponašanje u borbi protiv stresa i preokreće efekte hroničnog stresa, ključnog faktora rizika za depresiju i druge poremećaje raspoloženja. “ objasnio je dr Agilar Vales. „Takođe smo pokazali da je aktivacija jednog od identifikovanih 2-Br-LSD receptora (serotoninski receptor 5HT2A) potrebna da bi 2-Br-LSD indukovao ove efekte (na kultivisane neurone i ponašanje miša).“
Nalazi koje je prikupila dr. Agilar Vales, Halberštat, Mekorvi i njihove kolege sugerišu da je farmakološki profil 2-Br-LSD-a daleko specifičniji i poželjniji za lečenje poremećaja raspoloženja od njegovog halucinogenog pandana. Pored toga, ciljano delovanje 2-Br-LSD-a na receptore moglo bi da smanji rizik od neželjenih nuspojava na srčani sistem koje su neke studije povezivale sa konzumacijom konvencionalnog, halucinogenog LSD-a.
„Rad ko-vodećeg dr Adama Halberštata potvrdio je da 2-Br-LSD nije halucinogen, kao što su pokazale i studije na ljudima“, rekao je Agilar Vales.
„Ako se pokaže bezbednim i efikasnim u lečenju poremećaja raspoloženja kod pacijenata, nehalucinogeni derivati serotonergičkih psihodeličnih lekova mogu se koristiti šire od njihovih halucinogenih kolega u terapijske svrhe, jer mogu zahtevati manje kliničkog nadzora.
Sve u svemu, rezultati ovog zajedničkog istraživanja sugerišu da nehalucinogeni LSD analozi, a posebno 2-Br-LSD, mogu biti obećavajući tretmani za poremećaje raspoloženja. Pored toga, istraživači su otkrili da potencijalno mogu poslužiti i kao anksiolitici, lekovi za ublažavanje osećaja anksioznosti.
Međutim, pre nego što se ovi lekovi mogu koristiti na ljudskim pacijentima, oni će morati da prođu klinička ispitivanja na ljudima kako bi se potvrdila njihova bezbednost i efikasnost. U međuvremenu, dr Agilar Vales i njegova laboratorija će nastaviti da istražuju neuronske mehanizme koji leže u osnovi funkcionisanja nehalucinogenog LSD-a, kao i drugih potencijalno održivih tretmana antidepresivima.
„Želimo da nastavimo rad na neuronskim mehanizmima koje ova vrsta leka aktivira i da ih uporedimo sa efektima drugih dokazano efikasnih antidepresiva“, dodao je dr Agilar Vales. „Nadamo se da ćemo identifikovati markere ili mehanizme koje dele lekovi sa sličnim antidepresivnim profilima, tako da možemo da poboljšamo naš proces skrininga potencijalnih farmakoterapija za poremećaje raspoloženja.“
