Ljudi su zaštićeni dvema granama imunog sistema. Urođeni imunitet obezbeđuje ugrađenu odbranu od široko rasprostranjenih karakteristika bakterija i virusa, dok adaptivni imunitet pamti pojedinačne patogene sa kojima se osoba već susrela. Vakcine uče adaptivni imuni sistem o novim patogenima bez potrebe da prolaze kroz stvarnu infekciju. Ovo je u velikoj meri doprinelo ljudskom zdravlju, ali zahteva specifičnu vakcinu za svaki glavni patogen.
Neke vakcine ne samo da podučavaju adaptivni imuni sistem o specifičnom patogenu, već i povećavaju ukupnu budnost urođenih imunih ćelija našeg tela.
Pokazalo se da BCG vakcina, koja uči naš adaptivni imuni sistem da se bori protiv bakterija tuberkuloze, smanjuje smrtnost novorođenčadi nezavisno od njene zaštite od tuberkuloze. Ovo zapažanje se može objasniti konceptom „obučenog imuniteta“ — idejom da urođene imune ćelije mogu da prelaze između stanja mirovanja i stanja opreza i da su efikasnije u borbi protiv infekcije kada su u stanju budnosti.
Izazivanje obučenog imuniteta lekovima ili vakcinama moglo bi da pruži zaštitu u vremenima visokog rizika od infekcije, na primer nakon velike operacije ili tokom budućih pandemija pre nego što prilagođene vakcine postanu dostupne. Međutim, obučeni imunitet je veoma varijabilan među pojedincima i nije dobro shvaćeno ko može imati koristi od izazivanja obučenog imuniteta.
Da bi istražio ovo pitanje, tim predvođen Mihajem Neteom (Medicinski centar Univerziteta Radboud) i Kristofom Bokom (CeMM & Medicinski univerzitet u Beču) vakcinisao je 323 zdrava dobrovoljca BCG-om i analizirao efekte na imuni sistem. Otkrili su da je indukcija obučenog imuniteta najefikasnija kod osoba sa urođenim imunitetom u stanju mirovanja, što se odražavalo u karakterističnom epigenetskom ćelijskom stanju koje je predviđalo odgovor na vakcinu.
Studija „Multi-omička analiza urođenih i adaptivnih odgovora na BCG vakcinaciju otkriva epigenetska stanja ćelija koja predviđaju obučeni imunitet“, objavljena je u Immuniti.
Tim je identifikovao 213 osoba kao obučene osobe koje reaguju na imunitet i 78 kao one koje ne reaguju, na osnovu toga da li se njihova proizvodnja inflamatornih medijatora povećala 90. dana nakon BCG vakcinacije – u trenutku kada je akutni odgovor splasnuo, ali se očekuje obučen imunitet da ustraje.
Obučeni ljudi koji reaguju na imunitet su proizveli manje medijatora pre vakcinacije i počeli su sa više uspavanih urođenih imunih ćelija od onih koji nisu odgovorili. Drugim rečima, oni koji nisu odgovorili su već imali veću imunološku budnost koju je BCG vakcina izazvala kod onih koji su odgovorili.
I genetski faktori i faktori sredine doprineli su ovoj varijabilnosti, ali su najinteresantnije razlike primećene u epigenetskim stanjima imunih ćelija. Epigenetska stanja ćelija, implementirana kroz promene u dostupnosti hromatina koje čine gene lakšim ili težim za aktiviranje, odražavaju regulatornu plastičnost ćelije i njenu sposobnost da brzo reaguje na promene u svom okruženju, što ih čini jakim kandidatima za regulisanje obučenog imuniteta.
Zaista, kao odgovor na BCG vakcinaciju, obučeni ljudi koji reaguju na imunitet su dobili otvoreni hromatin na genima uključenim u urođeni imunitet, dok su oni koji nisu odgovorili nosili takav otvoreni hromatin nezavisno od BCG vakcinacije, bez daljeg povećanja nakon vakcinacije.
Ovo otkriće objašnjava kako epigenetika omogućava imunim ćelijama da se prebacuju između različitih nivoa imunološke budnosti, što doprinosi potrebi da se uravnoteži imunološka aktivnost kako bi se obezbedila zaštita od patogena uz izbegavanje nepotrebnih i štetnih imunoloških odgovora.
Studija takođe pojašnjava prethodno uočenu vezu između razvoja ožiljaka na mestu BCG vakcinacije na koži i nižeg mortaliteta dece. Ranije se formiranje ožiljaka na mestu ubrizgavanja vakcine tumačilo kao znak snažnog imunološkog odgovora na vakcinu. Međutim, analize tima nude alternativno objašnjenje: čini se da formiranje ožiljaka odražava jak imunitet pre vakcinacije, a ove osobe mogu biti bolje zaštićene od infekcija nezavisno od BCG vakcinacije.
Ovi rezultati ne samo da pružaju novi uvid u imunološku biologiju i ulogu epigenetike, već i usmeravaju razvoj budućih terapeutika. „Možemo zamisliti novu klasu lekova koji namerno bude uspavani imuni sistem“, kaže Netea.
„Stariji ljudi bi mogli da ojačaju svoj imuni sistem pre planiranog boravka u bolnici, a možda bi bilo moguće reaktivirati potisnuti imuni sistem kod pacijenata sa rakom. Nekoliko farmaceutskih kompanija već traži načine da izazovu obučeni imunitet bez potrebe da se oslanjaju na BCG vakcina“.
Nova studija pruža važne smernice za takve poduhvate. Prvo, bolje razumevanje bioloških puteva koji leže u osnovi obučenog imuniteta može otkriti nove terapeutske ciljeve. Drugo, studija pokazuje da će takvi terapeutici verovatno koristiti samo pojedincima sa neaktivnim urođenim imunitetom, koji se mogu identifikovati profilisanjem hromatina ili funkcionalnim imunološkim testovima. Treće, kod osoba sa visokim urođenim imunitetom pre vakcinacije nisu primećeni preterani imuni odgovori, što je dobro za bezbednost budućih obučenih lekova koji izazivaju imunitet.
Bok kaže: „Naša studija naglašava blisku vezu između epigenetskih stanja ćelija i obučenog imuniteta, omogućavajući ljudskom telu da prelazi između budnog i uspavanog urođenog imuniteta. Ovaj proces je promenljiv među pojedincima i može se iskoristiti preciznom medicinom.“
