Duktalni adenokarcinom pankreasa (PDAC) je najčešći oblik raka pankreasa i predviđa se da će do 2030. godine postati drugi vodeći uzrok smrti od raka. Iako je postignut napredak u poboljšanju ishoda, petogodišnja stopa preživljavanja ostaje tvrdoglavo niska sa samo 13%.
Sada su istraživači u MUSC Hollings Cancer Center identifikovali obećavajuću terapijsku strategiju. Objavljeno u časopisu Ćelijska smrt i diferencijacija, studija opisuje novu ulogu HSP70, ili proteina toplotnog šoka 70, i sugeriše da istovremeno blokiranje HSP70 i mehanizma preživljavanja koji se zove autofagija može smanjiti rast raka pankreasa.
Ovo je inauguralna publikacija za Barnoud Lab, na čijem je čelu Tim Barnoud, dr., koji se pridružio Hollingsu krajem 2021. Ko-prvi autori rada su Colleen Kuaas, Ph.D., i Giulia Ferretti, Ph.D. ., koji su oboje dobili stipendije od strane Hollingsa. Ferretti je trenutna stipendista HCC Abnei, dok je Kvaas završila svoju T32 ITOS stipendiju i ide nekoliko blokova severnije do mesta fakulteta u Citadeli.
Kvaas je istakao da je ova istraga zahtevala značajan istraživački napor i saradnju svih u laboratoriji, kao i drugih laboratorija u Holingsovom centru za rak.
„Bilo je uključeno mnogo tehnika, a jedna od prednosti stipendije je to što smo bili u mogućnosti da imamo sredstva da koristimo mnogo zaista vrhunskih tehnika — kao što je video-mikroskopija živih ćelija za proučavanje mitohondrijalne dinamike u stvarnom- vreme — i da izvršimo sve pretkliničke studije efikasnosti naših inhibitora na modelima miša.
„I srećni smo što imamo okruženje u Holingsu u kojem svi sarađujemo i zaista dobro radimo zajedno“, rekla je ona.
Ćelije koriste proteine toplotnog šoka (HSP) posebno kada su pod stresom. Ovi HSP-i deluju kao „pratioci“, obezbeđujući da se drugi proteini pravilno presavijaju kako bi obavljali svoj posao kada se suočavaju sa stresnim okruženjem.
Barnoud je objasnio da su ćelije raka, jer rastu i dele se nenormalno brzom brzinom, u stalnom stresu, što uključuje slučajeve kada imaju ograničen kiseonik i hranljive materije neophodne za rast.
Zbog toga proizvode znatno više HSP70 od normalnih ćelija. Pažnja istraživača je skrenuta na HSP70 kao terapeutsku metu, iako je još uvek bilo nepoznanica o svemu što radi u ćelijama raka.
Tokom postdoktorske stipendije na Institutu Vistar u Filadelfiji, Barnoud je otkrio da postoji posebno velika količina HSP70 u mitohondrijama tumorskih ćelija, uključujući ćelije raka pankreasa. Mitohondrije, „elektrana“ ćelije, snabdevaju energijom koja je ćelijama potrebna za život. Međutim, HSP70 se nije pojavljivao u mitohondrijima normalnih ćelija.
„Ovo je bilo prilično iznenađujuće. Ali ovi nalazi su nas naveli da postavimo jednostavno pitanje: šta HSP70 radi u mitohondrijima ćelija raka?“ Barnoud je rekao.
U svojoj laboratoriji u Holingsu, Barnoud je krenuo da sazna.
Dinamika mitohondrija, proces koji reguliše veličinu, oblik i položaj mitohondrija unutar ćelija, umešana je u progresiju raka pankreasa i metastaze. Međutim, mehanizmi koji regulišu mitohondrijalnu dinamiku još uvek nisu u potpunosti shvaćeni.
Barnoudova laboratorija je pokazala da inhibicija HSP70 inhibitorom malih molekula narušava funkciju proteina zvanog DRP1, koji je kritičan za zdravlje i integritet mitohondrija. Nakupljanje kompromitovanih mitohondrija zauzvrat može dovesti do smrti ćelija raka.
Međutim, još jedna posledica inhibicije HSP70 je nakupljanje reaktivnih vrsta kiseonika i oksidativni stres u mitohondrijama, koji mogu aktivirati kritični metabolički senzor u ćelijama poznatim kao AMPK. Zauzvrat, aktivacija AMPK pokreće mehanizam preživljavanja poznat kao autofagija, koji ćelije raka često koriste za borbu protiv raznih stresova, uključujući hemoterapiju.
„Autofagija je zanimljiv način da ćelije raka pankreasa prežive, jer ćelije u suštini prolaze kroz ‘samo-jedu’ da bi dobile kritične hranljive materije potrebne za važne biološke procese“, rekao je Barnoud.
„Ono što je bilo fascinantno je to što je blokiranje HSP70 dovelo do toga da se ovaj proces samojedenja preterano ubrzava kako bi ćelije raka pankreasa preživele stres koji smo mu bacili“, rekao je Fereti.
Tim je pokazao da je blokiranje autofagije poboljšalo efikasnost inhibicije HSP70 i usporilo rast tumora pankreasa kod miševa. Kao i kod drugih vrsta raka, istraživanja pokazuju da je višestruka intervencija efikasnija.
„Uzbudljivi deo naše priče je da postoji lek koji je odobrila FDA i koji može da blokira autofagiju. Sada su snažniji inhibitori specifični za autofagiju trenutno u kliničkim ispitivanjima za rak pankreasa“, rekao je Barnoud.
„Dugoročni cilj laboratorije je da se prvi mali molekul inhibitor HSP70 unapredi u kliniku, za koji se nadamo da će biti od koristi u borbi protiv raka pankreasa, ali možda i kod drugih karcinoma koji su ‘zavisni’ od HSP70.
