Tuberkuloza je stara – čak i drevna. Zarazna bakterijska bolest koja je mučila starozavetne Izraelce i ubijala faraone na kraju je zakržljala vakcinacijom, antibioticima i merama javnog zdravlja poput izolacije, ali još uvek nije izlečena. Više od milion ljudi širom sveta još uvek umire od tuberkuloze svake godine.
Istraživački tim predvođen Univerziteta u Bostonu pronašao je način da podesi imune ćelije kako bi se bolje borile protiv bolesti i — uz pravu podršku — kažu da bi mogao biti spreman za klinička ispitivanja već 2024. godine.
U studiji objavljenoj u Science Advances, istraživači su identifikovali genetske potpise belih krvnih zrnaca podložnih i otpornih na tuberkulozu, nazvanih makrofagi, a zatim su testirali sposobnost različitih jedinjenja da transformišu ranjive ćelije u otpornije.
„Vakcina protiv tuberkuloze nije zaista 100% efikasna i otpornost na antibiotike postaje sve prisutnija“, kaže Igor Kramnik, autor studije i vanredni profesor medicine na BU Chobanian & Avedisian School of Medicine. Pristup njegovog tima mogao bi da doda još jedno oružje u arsenal za borbu protiv tuberkuloze: terapiju usmerenu na domaćina, način da se pomogne telu da bolje kontroliše infekciju i smanji upalu povezanu sa bolešću.
„To je način lečenja domaćina, pacijenta, umesto da se fokusira na patogen.“ Projekat je kombinovao laboratorijske studije u Nacionalnim laboratorijama za nove zarazne bolesti BU (NEIDL) sa revizijom velikih podataka potencijalnih jedinjenja od strane naučnika na Univerzitetskom koledžu u Dablinu, Irska.
„Tuberkuloza nas je, kako je jedan od mojih kolega govorio, proučavala mnogo duže nego što smo je mi proučavali“, kaže Kramnik, koji je takođe istraživač NEIDL-a. „To je ozbiljna i složena bolest i naše standardne intervencije su samo delimično efikasne – nijedna od njih nije dovoljna da iskoreni bolest.“
Ali najnoviji rad bi mogao pomoći da se to promeni, smatra Shivraj M. Iabaji, postdoktorski istraživač NEIDL-a.
„Nadamo se da će naše istraživanje doprineti razvoju efikasnijih tretmana za TB tako što ćemo bolje razumeti kako fino podesiti stanja aktivacije imunih ćelija“, kaže Iabaji, glavni autor rada. „Ovo bi potencijalno moglo dovesti do terapija koje ciljaju imunitet domaćina na tuberkulozu.“
Uzročnik tuberkuloze je bakterija koja se zove Micobacterium tuberculosis – sićušna klica u obliku šipke prečnika manje od 0,5 mikrometara. Širi se kašljem, kijanjem ili čak samo razgovorom, može izazvati simptome kao što su groznica, gubitak težine i bol u grudima. 2021. godine – najnoviji dostupni brojevi – više od 10 miliona ljudi širom sveta se razbolelo od tuberkuloze, pri čemu je bolest obično koncentrisala svoje napade na njihova pluća.
Već 100 godina vakcina — bacila Calmette-Guerin (BCG) — bila je prva linija odbrane protiv tuberkuloze, iako pomalo oronuta.
Nedavna studija sa Univerziteta u Bostonu pokazala je da BCG ima ograničen uticaj: istraživači su otkrili da je bio samo oko 37 procenata efikasan kod dece mlađe od pet godina i da ne nudi nikakvu zaštitu za adolescente i odrasle. A antibiotici, rezervni deo za one koji se zaraze, gube svoju moć.
Prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji, „tuberkuloza otporna na lekove je glavni faktor koji doprinosi otpornosti na antimikrobne lekove širom sveta i nastavlja da predstavlja pretnju po javno zdravlje;“ izveštava da oko 500.000 ljudi godišnje umre od tuberkuloze otporne na lekove.
Kramnik proučava tuberkulozu 30 godina, iako je u početku očekivao da će provesti samo nekoliko godina proučavajući je pre nego što se fokusira na biologiju tumora.
„Mislio sam da će tuberkuloza biti dobra odskočna daska, ali još uvek sam ovde i pokušavam da je razumem“, kaže on. „To je bolest koja se veoma razlikuje od drugih. Razmišljanje o tuberkulozi kao o borbi između patogena i domaćina nije baš produktivno. Ono sa čime se verovatno bavimo je evoluciono rafinirani suživot patogena i domaćina koji na kraju dovodi do neizlečiva bolest u terminalnoj fazi.“
Jedna od najvećih misterija tuberkuloze je zašto se neki ljudi razbole, a većina drugih ne; posebno, zašto toliko pacijenata u početku spreči infekciju, a onda joj na kraju podlegne. Kramnika zanima i zašto bakterija toliko namerava da uništi pluća, što omogućava njeno prenošenje infektivnim aerosolima.
U nedavnim studijama, njegova laboratorija je koristila eksperimentalne modele miša, koji oponašaju ono što se dešava ljudima kada obole od tuberkuloze, kako bi pokušali da daju neke odgovore.
„Sve nas je to dovelo do toga da identifikujemo važnost ćelija makrofaga kao glavnih determinanti i regulatora i kontrolora lokalnog imunološkog odgovora u plućima“, kaže on, „i glavne ćelije koja utiče na osetljivost u slučajevima rastuće infekcije.
Makrofagi obično imaju dva stanja borbe protiv bolesti, kaže Kramnik: aktivno koje preuzima i eliminiše patogene uljeze, i regenerativno koje pomaže u obnavljanju tkiva nakon infekcije. Otkrio je da se u slučaju tuberkuloze, ćelije mogu zaglaviti u hiperaktivnom, ali neefikasnom režimu borbe: uporni i štetni inflamatorni odgovor koji povređuje telo, ali ne uništava patogen.
U najnovijoj studiji, Kramnik, Iabaji i njihove kolege su koristili modele miša da traže načine da isključe ovaj odgovor i pomognu da makrofagi rade efikasnije.
Za početak, koristili su sekvenciranje RNK – metod za preciziranje koji su geni eksprimirani ili uključeni – nadajući se da će im to pomoći da se usredsrede na „genetski potpis koji razlikuje normalna/rezistentna i aberantna/podložna stanja aktivacije“, kaže Kramnik.
Koristeći test razvijen u saradnji sa koautorom studije Aleksandrom A. Gimelbrantom, istraživačem na Altius institutu za biomedicinske nauke iz Sijetla, tim je istovremeno izmerio ekspresiju 46 različitih gena koji su predstavljali ovaj potpis.
„Ovo nam je omogućilo da pogledamo obrasce ekspresije gena, a ne pojedinačne gene da bismo okarakterisali stanja ćelija i njihove promene kao odgovor na tretmane.“ Zatim su testirali niz lekova da vide da li će neki poremetiti ili promeniti ekspresiju gena.
Neki molekuli su radili bolje od drugih, ali niko nije mogao da prebaci makrofag iz stanja osetljivog na TB u stanje otporno na TB. Da bi otkrio potencijalnu kombinaciju koja bi funkcionisala u sinergiji, tim iz laboratorije poslao je sve svoje podatke istraživačima na Univerzitetskom koledžu u Dablinu u Irskoj, koji su razvili algoritam mašinskog učenja koji bi mogli da koriste da predvide da li će određene kombinacije lekova biti više delotvoran. „Potom smo se vratili na klupu i testirali ta predviđanja“, kaže Kramnik.
Pronašli su dva molekula koji su obećavali kao tretmani protiv raka — Rocaglamid A (RocA) i inhibitor c-Jun N-terminalne kinaze (JNK) — formirali su posebno dobro partnerstvo. Zajedno su pomogli da se ometaju ćelijski signali povezani sa upalom i stresom, dok su takođe pojačali puteve koji nose signale otpornosti na stres. Oni bi bili dobri kandidati za klinička ispitivanja, tako da bi to moglo da promeni medicinski tretman tuberkuloze“, kaže Kramnik.
Istraživači su takođe otkrili da im je zajedničko korišćenje omogućilo da se povuku na efektivnu dozu RocA, koja može biti potencijalno toksična na višim nivoima. Kramnik kaže da njihovi rezultati pokazuju kako da se poveća „terapijska efikasnost pri nižim dozama lekova i smanji toksična neželjena dejstva. Ovo je posebno važno za hronične bolesti koje zahtevaju dugotrajno lečenje, kao što je tuberkuloza“.
Iako je tim spreman da pomeri istraživanje napred, dovođenje bilo koje terapije u suđenje bi zahtevalo novu podršku, bilo od farmaceutske kompanije ili druge institucije. „Bićemo u poziciji“, kaže Kramnik, „da sarađujemo sa ljudima koji to mogu da donesu na kliniku. To je naš cilj“.
