PARP inhibitori su poboljšali preživljavanje pacijenata sa rakom dojke sa BRCA1/2 mutacijama, ali lekovi na kraju prestaju da deluju i rak se vraća.
Nova studija raka kod miševa sada sugeriše da bi drugi lek protiv raka mogao da spreči ili odloži recidiv. Nalazi su objavljeni u časopisu EMBO Molecular Medicine.
„Problem je do sada bio u tome što odgovor na PARP inhibitore nije trajan“, kaže ko-vođa studije Svarnali Achariia, vanredni profesor na Odeljenju za patologiju i ćelijsku biologiju i Institutu za genetiku raka na Vagelos koledžu lekara i hirurga Univerziteta Kolumbija. „Ponekad to traje šest meseci, ponekad malo duže. Ali onkolozi mi kažu da skoro svi pacijenti na kraju imaju recidiv, pa je važno otkriti zašto.“
Više od 60% žena koje naslede mutirane BRCA1 i BRCA2 gen će dobiti rak dojke tokom svog života, prema Nacionalnom institutu za rak. PARP inhibitori deluju tako što ciljaju PARP, protein koji pomaže ćelijama raka da poprave oštećenu DNK i nastave svoj rast.
Poznato je da ćelije raka koriste različite mehanizme za prevazilaženje PARP inhibitora, ali studija Kolumbije je prva koja je identifikovala novi mehanizam koji može biti osujećen postojećim lekom (aksitinib, odobren od FDA za lečenje metastatskog karcinoma bubrega).
Da bi razumeli kako BRCA karcinomi razvijaju otpornost na PARP inhibitore, istraživači su razvili nove modele miša koji reaguju na PARP inhibitore na isti način kao i pacijenti. I jedni i drugi doživljavaju upečatljiv odgovor na lekove, pre nego što karcinomi steknu otpornost i ponovo se pojave.
Kada su istraživači ispitali rezistentne kancere kod ovih miševa, primetili su nešto zanimljivo. „Kada smo izvadili rezistentne ćelije raka iz tumora i lečili ćelije raka u laboratoriji PARP inhibitorima, one su umrle“, kaže Ačarija. „Dakle, sledeće pitanje koje smo imali bilo je zašto ćelije koje se odupiru leku in vivo umiru in vitro.“
Odgovor je pronađen u mikrookruženju tumora. Kada se miševi leče PARP inhibitorima, normalne ćelije oko tumora luče protein koji se zove PGF, možda kao odgovor na stres. Ovaj protein se zatim vezuje za FLT1 receptore na ćelijama raka, promovišući rast raka i odstranjujući T ćelije koje se bore protiv raka.
Kada su istraživači blokirali receptor FLT1 genetski ili lekom koji se zove aksitinib, PARP inhibitor je ponovo počeo da radi, ubijajući tumore otporne na PARP inhibitor.
Verovatno je da rak dojke kod ljudi razvija otpornost na skoro isti način, kaže Acariia, jer je studija takođe otkrila da pacijenti sa visokim nivoom FTL1 imaju manje uspeha sa PARP inhibitorima i brže razvijaju otpor.
„Kombinacija aksitiniba sa PARP inhibitorima mogla bi da učini da rezistentni karcinomi bolje reaguju na lečenje i čak može biti efikasna za pacijente koji ne reaguju na PARP inhibitore od početka“, kaže ko-voditelj studije Anup Bisvas, docent za patologiju i ćelije. biologija.
„Pošto je aksitinib već odobrila FDA, naši nalazi bi se mogli relativno brzo testirati na pacijentima“, dodaje Ačarija, a tim sada razgovara sa lekarima iz nekoliko institucija zainteresovanih za pokretanje kliničkih ispitivanja.
Visoki nivoi FLT1 su takođe prijavljeni kod karcinoma jajnika, prostate i pankreasa lečenih PARP inhibitorima, što sugeriše da ista kombinacija lekova može imati potencijal izvan raka dojke.
