Nova studija UC Davis MIND instituta nudi kritičan uvid u Rettov sindrom, retko genetsko stanje koje pogađa uglavnom devojčice. Istraživanje otkriva kako ovo stanje različito utiče na muškarce i žene, sa progresijom simptoma koja je povezana sa promenama u odgovorima gena u moždanim ćelijama.
Retov sindrom je uzrokovan mutacijama gena MECP2 koji se nalazi na Ks hromozomu. Deca sa Rettom u početku pokazuju tipičan razvoj pre nego što simptomi počnu.
Simptomi se veoma razlikuju. Oni uključuju gubitak funkcije ruke, poteškoće sa disanjem i napade koji utiču na sposobnost deteta da govori, hoda i jede. Rett je rjeđi kod muškaraca, ali kada su zahvaćeni, simptomi su obično ozbiljniji i prisutni su ranije nego kod žena.
Studija, objavljena u Communications Biologi, analizirala je cerebralne kore muških i ženskih miševa sa i bez MECP2 mutacije u tri vremenske tačke: pre simptoma, kada su simptomi počeli i tokom kasne faze bolesti. On je posmatrao ekspresiju gena u 14 različitih tipova ćelija.
„U dominantnom poremećaju povezanom sa Ks kao što je Rett, važno je znati da žene nemaju samo manje teške simptome od muškaraca. Njihovo stanje je drugačije“, rekla je Janine LaSalle, vodeći autor studije i profesor mikrobiologije i imunologije u UC Davis Health. „Zbog toga je važno proučavati Rett modele ženskih miševa. Oni su relevantniji za razvoj tretmana.“
Većina studija koristi modele muških miševa za Rettov sindrom. Ovi modeli imaju projektovano brisanje ključnih elemenata MECP2 gena. Ovo onemogućava proizvodnju MeCP2 proteina u svim ćelijama, pošto muškarci imaju samo jedan Ks hromozom.
Kod ljudi sa Rettom, ovaj tip delecije gena MECP2 ne postoji. Sve ćelije kod ženki sa Rettom imaju MECP2 mutaciju nasleđenu od jednog roditelja na Ks hromozomu, ali samo polovina ćelija izražava mutantni gen. To znači da druga polovina ćelija sa divljom kopijom MECP2 nasleđenom od drugog roditelja izražava normalan MeCP2 protein.
Dakle, mozak devojčice sa Retovim sindromom ima mozaičnu distribuciju ćelija koje eksprimiraju divlji tip MeCP2 i ćelija koje eksprimiraju mutantni MeCP2 protein.
„Kada smo razdvojili dve vrste ćelija u mozgu, mogli smo da vidimo da su ćelije koje eksprimiraju divlje vrste zaista neregulisane“, rekao je LaSalle.
Regulacija gena je proces uključivanja i isključivanja gena. Disregulisani geni su ili prekomerno ili premalo eksprimirani, što znači da proizvode više ili manje određenih funkcionalnih proteina. U modelu ženskog miša sa Rettovim sindromom, ovo oštećenje gena je išlo u fazama. Istraživači su ovo nazvali „efekat klackalice“.
Autori su proučavali ćelije koje eksprimiraju divlji tip mozaičnog ženskog Rett mišjeg mozga. Otkrili su promene u odgovorima gena u ekscitatornim neuronima pre nego što su simptomi počeli, u inhibitornim neuronima kada su simptomi počeli, a zatim u astrocitima u kasnijoj fazi.
„Postojala je oscilacija napred-nazad gde se čini da geni pokušavaju da dostignu homeostazu ili ravnotežu u mozgu. Ovu ideju homeostaze klackalice važno je posmatrati tokom vremena, kako simptomi napreduju“, rekao je LaSal.
LaSalle je objasnio da ćelije koje eksprimiraju divlji tip pokušavaju da se suprotstave efektima ćelija koje eksprimiraju mutant. Čineći to, oni sami postaju neregulisani. Ćelije divljeg tipa počinju da eksprimiraju gene gore-dole. Ova disregulacija je gora u početku, a zatim se stabilizuje kako Rett napreduje.
Studija je otkrila neobičnu progresiju bolesti. Može se početi sa normalnim detinjstvom, nazadovanjem, pa platoom, pa opet nazadovanjem i konačno platoom. Platoing liči na stanje homeostaze, stabilizaciju simptoma tokom vremena.
„Očekivali smo da će broj oštećenih gena biti praćen pojačanim simptomima. Na naše iznenađenje, žene su zapravo imale više disregulisanih gena u fazi pre simptoma nego kasnije“, rekao je LaSalle.
Studija je takođe otkrila da su žene generalno imale više disregulisanih gena iu različitim stadijumima bolesti u poređenju sa muškarcima. Ovo sugeriše da muškarci ne doživljavaju samo težu verziju Retta. Važno je da je ova studija potvrdila da je upotreba ženskog mišjeg modela bolja reprezentacija Retovog sindroma kod ženki.
Studija je takođe ispitala različite puteve gena. Put je kao uzimanje raznovrsne grupe gena i stavljanje u funkcionalnu grupu. Ako je ljudsko telo fabrika, put bi bio tim unutar fabrike. Na primer, jedan tim bi održavao normalan puls. Drugi bi radio na ciklusu spavanja i buđenja.
Studija je pokazala vezu između mutacije MECP2 i Alchajmerovog puta, kao i različitih puteva zavisnosti.
„U genomici smo prešli sa posmatranja jednog po jednog gena na razmišljanje o grupama gena koji deluju zajedno na putevima. Nalazi ukazuju na različite puteve, što znači da mutacija MECP2 može imati značaja za druge bolesti osim Retovog sindroma“, LaSalle je objasnio.
