Metabolički putevi se sastoje od niza biohemijskih reakcija u ćelijama koje pretvaraju početnu komponentu u druge proizvode. Sve je više dokaza da metabolički putevi zajedno sa spoljnim faktorima stresa utiču na zdravlje ćelija i tkiva. Mnoge ljudske bolesti, uključujući retinalne ili neurodegenerativne bolesti, povezane su sa neravnotežama u metaboličkim putevima.
Elisabeth Knust je predvodila tim istraživača sa Instituta Maks Plank za molekularnu ćelijsku biologiju i genetiku (MPI-CBG) u Drezdenu, Nemačka, koji je opisao suštinsku ulogu jednog takvog metaboličkog puta u održavanju zdravlja mrežnjače u uslovima stresa. Proučavali su klasične gene Drosophila cinabar, kardinal, belo i skerlet, prvobitno okarakterisane pre nekoliko decenija i nazvane zbog njihove uloge u pigmentaciji boje očiju, posebno u formiranju smeđeg pigmenta oka muve.
Ovi geni kodiraju komponente kinurenin puta, čija aktivnost pretvara aminokiselinu triptofan različitim koracima u druge proizvode. U ovoj studiji, autori su istakli funkciju ovog metaboličkog puta u zdravlju mrežnjače, nezavisno od njegove uloge u formiranju pigmenta.
Kinureninski put je evolucijski očuvan metabolički put koji reguliše različite biološke procese. Njegov poremećaj može rezultirati nakupljanjem ili toksičnih ili zaštitnih biomolekula ili metabolita, što može pogoršati ili poboljšati zdravlje mozga, uključujući mrežnjaču. Znanje o ovom važnom metaboličkom putu nedavno je proširio istraživački tim, na čelu sa Knustom, direktorom Emerita u MPI-CBG, u njihovoj publikaciji u časopisu PLOS Genetics.
Budući da su svesni izuzetne očuvanosti ovog metaboličkog puta i gena koji ga regulišu, koristili su muhe kao model sistema da razotkriju ulogu pojedinačnih metabolita u zdravlju mrežnjače. Istraživači su pogledali četiri gena — cinober, kardinalni, beli i grimizni — nazvani po abnormalnim bojama očiju nakon njihovog gubitka kod muva. „Pošto je put kinurenina sačuvan od muva do ljudi, pitali smo da li ovi geni regulišu zdravlje mrežnjače nezavisno od njihove uloge u formiranju pigmenta“, kaže Sarita Hebbar, jedan od vodećih autora studije.
Da bi to otkrili, naučnici su koristili kombinaciju genetike, promena u ishrani i biohemijske analize metabolita kako bi proučavali različite mutacije voćne mušice, Drosophila melanogaster. Sofia Traikov, koautor, razvila je metod za biohemijsku analizu metabolita kinurenin puta. Ovo je omogućilo istraživačima da povežu različite nivoe metabolita sa zdravstvenim stanjem mrežnjače. Otkrili su da jedan metabolit, 3-hidroksikinurenin (3OH-K), oštećuje mrežnjaču. Što je još važnije, mogli bi pokazati da na stepen degeneracije utiče ravnoteža između toksičnog 3OH-K i zaštitnih metabolita, kao što je kinurenska kiselina (KINA), a ne samo njihove apsolutne količine.
Sarita dodaje: „Takođe smo hranili dva od ovih metabolita normalnim (ne-mutantnim) muvama i otkrili da 3OH-K pojačava oštećenje mrežnjače izazvano stresom, dok je KINA štitila mrežnjaču od oštećenja izazvanog stresom. To znači da se zdravlje mrežnjače u određenim uslovima može poboljšati promenom odnosa metabolita kinurenin puta.
Štaviše, ciljanjem na ova četiri gena i stoga četiri različita koraka unutar puta, istraživači su uspeli da pokažu da je ne samo akumulacija 3OH-K kao takvog, već i njegova lokacija u ćeliji, a time i njegova dostupnost u daljim reakcijama. važno za zdravlje mrežnjače.
„Ovaj rad pokazuje da je put kinurenina važan ne samo u formiranju pigmenta, već i da nivo pojedinačnih metabolita ispunjava važne uloge u održavanju zdravlja mrežnjače“, kaže Knust. „U budućnosti, odnos različitih metabolita i specifičnih mesta njihove akumulacije i aktivnosti treba uzeti u obzir u terapijskim strategijama za bolesti sa poremećenom funkcijom kinurenin puta, posmatrano u različitim neurodegenerativnim stanjima.
