U studijama sa genetski modifikovanim miševima, istraživači Johns Hopkins Medicine kažu da su identifikovali potencijalno novu biološku metu koja uključuje Aplp1, protein na površini ćelije koji pokreće širenje alfa-sinukleina koji izaziva Parkinsonovu bolest.
Nalazi, objavljeni 31. maja u Nature Communications, otkrivaju kako se Aplp1 povezuje sa Lag3, još jednim receptorom ćelijske površine, u ključnom delu procesa koji pomaže u širenju štetnih proteina alfa-sinukleina u moždane ćelije. Te nakupine proteina su obeležja Parkinsonove bolesti.
Istraživači kažu da je Lag3 već meta kombinovanog leka protiv raka koji je odobrila američka Uprava za hranu i lekove (FDA) koji koristi antitela da „nauči“ ljudski imuni sistem šta da traži i uništi.
„Sada kada znamo kako Aplp1 i Lag3 interaguju, imamo novi način da razumemo kako alfa-sinuklein doprinosi progresiji Parkinsonove bolesti“, kaže Ksiaobo Mao, dr, vanredni profesor neurologije na Univerzitetu Džon Hopkins Medicinski fakultet i član Instituta za ćelijsko inženjerstvo.
„Naši nalazi takođe sugerišu da bi ciljanje ove interakcije sa lekovima moglo značajno usporiti napredovanje Parkinsonove bolesti i drugih neurodegenerativnih bolesti.“
Mao je vodio istraživanje zajedno sa Tedom Dosonom, doktorom nauka, Leonardom i Madlin Abramson, profesorom neurodegenerativnih bolesti na Medicinskom fakultetu Univerziteta Džon Hopkins i direktorom Instituta za ćelijsko inženjerstvo Džons Hopkins, Valinom Doson, dr. D. i Hanseok Ko, dr., profesori neurologije na medicinskom fakultetu i članovi Instituta za ćelijsko inženjerstvo.
Dugogodišnje studije su pokazale da spajanjem i formiranjem proteinskih naslaga, pogrešno savijeni proteini alfa-sinukleina putuju od moždane ćelije do moždane ćelije, ubijajući one koji su odgovorni za proizvodnju neurotransmitera zvanog dopamin, i uzrokujući da Parkinsonova bolest napreduje kroz tip „programiranog „ćelijska smrt koju su identifikovali istraživači Džonsa Hopkinsa. Proces, parthanatos (od grčke reči za „smrt“), dovodi do oštećenja kretanja, emocionalne regulacije i razmišljanja.
Veza Aplp1 sa Lag3 na površini ćelije omogućava zdravim moždanim ćelijama da apsorbuju putujuće nakupine alfa-sinukleina, što dovodi do smrti ćelije, kažu istraživači.
U studijama na miševima objavljenim 2016. i 2021. godine, tim Maoa i Dosona identifikovao je ulogu Lag3 u vezivanju sa proteinima alfa-sinukleina, uzrokujući širenje Parkinsonove bolesti. Međutim, te studije su pokazale da je drugi protein delimično odgovoran za ćelijsku apsorpciju pogrešno savijenog alfa-sinukleina.
„Naš rad je ranije pokazao da Lag3 nije jedini protein ćelijske površine koji je pomogao neuronima da apsorbuju alfa-sinuklein, pa smo se u našim najnovijim eksperimentima okrenuli Aplp1“, kaže Valina Doson.
Da bi utvrdili da li je Aplp1 zaista doprineo širenju štetnih proteina alfa-sinukleina, istraživači su koristili liniju genetski modifikovanih miševa kojima nedostaju Aplp1 ili Lag3 ili oba Aplp1 i Lag3. Kod miševa bez Aplp1 i Lag3 apsorpcija ćelija štetnog proteina alfa-sinukleina opala je za 90%.
Nakon što su miševima ubrizgali Lag3 antitelo, otkrili su da ovaj lek takođe blokira interakciju Aplp1 i Lag3, što znači da zdrave moždane ćelije više ne mogu da apsorbuju nakupine alfa-sinukleina koje izazivaju bolesti.
Istraživači kažu da bi Lag3 antitelo nivolumab/relatlimab, lek koji je FDA odobrila 2022. za lečenje raka, mogao da igra ulogu u sprečavanju ćelija da apsorbuju alfa-sinuklein.
„Anti-Lag3 antitelo je bilo uspešno u sprečavanju daljeg širenja semena alfa-sinukleina u modelima miša i pokazalo je bolju efikasnost od deplecije Lag3 zbog bliske povezanosti Aplp1 sa Lag3“, kaže Ted Doson.
Ovo istraživanje ima potencijalnu primenu u lečenju drugih neurodegenerativnih stanja koja nemaju lekove, kaže Mao. Kod Alchajmerove bolesti, koja je povezana sa simptomima gubitka pamćenja, nestabilnošću raspoloženja i problemima sa mišićima, tau proteini se pogrešno savijaju i skupljaju u neuronima na visokim nivoima, pogoršavajući stanje. U istraživanju Alchajmerove bolesti, Mao kaže da bi naučnici mogli da pokušaju da ciljaju Lag3 — koji se takođe vezuje za tau protein povezan sa demencijom — istim antitelom.
Sa uspehom korišćenja Lag3 antitela kod miševa, Ted Doson kaže da bi sledeći koraci bili sprovođenje ispitivanja anti-Lag3 antitela na miševima sa Parkinsonovom i Alchajmerovom bolešću. Istraživači Džonsa Hopkinsa takođe istražuju kako bi mogli da spreče nezdrave ćelije da ispuštaju alfa-sinuklein koji izaziva bolesti.
