Epilepsija je prisutna kod 4% populacije i među najčešćim je poremećajima mozga kod dece. Savremena medicina može sprečiti većinu ponavljanja napada, ali približno 20% pacijenata ne reaguje na lečenje.
U ovim slučajevima, razlog može nastati u mrljama oštećenog ili abnormalnog moždanog tkiva poznatih kao „malformacije kortikalnog razvoja“ (MCD), što rezultira raznolikom grupom neurorazvojnih poremećaja. Hirurška resekcija ili uklanjanje flastera može da izleči napade, a operacija epilepsije radi poboljšanja neuroloških ishoda sada je ključni deo savremenog medicinskog naoružanja, ali ono što uzrokuje flastere uglavnom je ostalo misterija.
Pišući u izdanju Nature Genetics od 12. januara 2023., istraživači sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Kalifornije u San Dijegu i Instituta za genomsku medicinu Radija za decu, koji sarađuju sa međunarodnim konzorcijumom od više od 20 dečijih bolnica širom sveta, izveštavaju o značajnom pomaku u razumevanju genetski uzroci MCD.
Članovi Konzorcijuma za neurogenetiku fokalne kortikalne displazije istraživali su 283 resekcije mozga kod dece širom niza tipova MCD, uz saglasnost roditelja, tražeći potencijalne genetske uzroke. Pošto je većina moždanog tkiva ove dece normalna, naučnici su se fokusirali na mutacije prisutne u maloj podskupini moždanih ćelija, fenomen koji se naziva genetski somatski mozaicizam. Međunarodni konzorcijum na čelu sa UC San Diego identifikovao je barem neke od genetskih pokretača misteriozne forme pedijatrijske epilepsije. Kredit: UC San Diego Health Sciences
„Ovo je bilo deceniju dugo putovanje, okupljajući specijaliste iz celog sveta, da regrutuju pacijente za ovu studiju“, rekao je viši autor studije Džozef Glison, MD, Radi profesor neuronauke na Medicinskom fakultetu Univerziteta u San Dijegu i direktor istraživanja neuronauke. na Dečjem institutu za genomsku medicinu Radi. „Donedavno, većina bolnica nije proučavala resecirano moždano tkivo zbog genetskih uzroka. Konzorcijum je organizovao biobanku za skladištenje tkiva za analizu mozaicizma velike propusnosti.“
Prethodno istraživanje Glisona i njegovih kolega pokazalo je da je genetski somatski mozaicizam u mTOR signalnom putu faktor koji doprinosi, rekao je koautor dr Changuk Chung, postdoktorski saradnik u laboratoriji Gleeson.
„Ali većina pacijenata ostaje nedijagnostikovana, što otežava lečenje. Testirali smo na skrivene mutacije, koje se mogu otkriti samo velikim proširenjem kohorte i poboljšanjem metoda kako bi rezultati bili značajni. Sarađivali smo na rešavanju tehničkih i logističkih uskih grla. Komadi su došli na svoje mesto. , ali je trebalo 10 godina.“
Tim je sproveo intenzivno genomsko otkriće koristeći najsavremenije algoritme somatskog mozaika koje je razvila mreža za somatski mozaicizam mozga koju sponzoriše Nacionalni institut za zdravlje, čiji je UC San Diego član.
„Trudili smo se da otkrijemo mutacije u samo 1 procentu ćelija“, rekao je prvi autor Ksiaoku Iang, doktor nauka, postdoktorski naučnik u Gleesonovoj laboratoriji. „U početku nismo uspeli. Da bismo rešili ove probleme, morali smo da razvijemo nove metode veštačke inteligencije kako bismo prevazišli barijere u osetljivosti i specifičnosti.“
Tim je na kraju identifikovao 69 različitih gena koji nose somatske mutacije mozga, od kojih većina nikada ranije nije prijavljena u MCD.
„Možemo da povučemo paralele sa poljem raka jer ove mutacije remete ćelijsku funkciju i moraju da budu resecirane“, rekao je prvi autor Chung. „Međutim, za razliku od ćelija raka, moždane ćelije se uglavnom ne dele tako da se ove ćelije loše ponašaju stimulišući epileptičke napade. Pitanje koje se postavilo je da li su novootkrivene genske mutacije dovoljne da izazovu MCD bolest.“
Gleeson je rekao da su naučnici otkrili da su geni konvergirani na signalizaciji kalcijuma, ekspresiji gena i sinaptičkim funkcijama, i primetio da kada su mutacije uvedene u model miša, primećene su abnormalnosti slične onima koje su primećene kod pacijenata. Autori studije sugerišu da bi se nalazi mogli koristiti za poboljšanje dijagnoze i razvoj lekova za MCD bolest.
„MCD geni u mozgu pacijenata pokazali su kritičnu ulogu tokom razvoja korteksa“, rekao je Gleeson. „Ovi nalazi mogu dovesti do novih molekularnih klasifikacija za MCD, i na kraju do personalizovanih terapija za epilepsiju.“
