Istraživači iz Cedars-Sinai pružili su novo razumevanje kako dijabetes odlaže zarastanje rana u oku, identifikujući po prvi put dve povezane promene na rožnjači povezane sa bolešću.
Nalazi, objavljeni danas u recenziranom časopisu Diabetologia, takođe su identifikovali tri terapeutska puta koji su preokrenuli ove promene i delimično obnovili funkciju zarastanja rana na rožnjaču – otkriće koje bi na kraju moglo da pruži informacije o novim tretmanima za dijabetes.
„Otkrili smo da dijabetes izaziva više ćelijskih promena nego što smo ranije bili svesni“, rekao je dr Aleksandar Ljubimov, direktor programa za oči na Institutu za regenerativnu medicinu Saveta guvernera Cedars-Sinai i stariji autor rada. „Otkriće ne utiče na sekvencu gena, ali podrazumeva specifične modifikacije DNK koje menjaju ekspresiju gena — što je poznato kao epigenetske promene.
Više od 37 miliona ljudi u Sjedinjenim Državama — 11% stanovništva — ima dijabetes, sistemski poremećaj koji može dovesti do bolesti bubrega, srčanih bolesti, amputacije, moždanog udara i oštećenja nerava. Većina lekova za dijabetes je dizajnirana da poveća toleranciju na glukozu ili obezbedi osiromašeni insulin, ali se ne bave molekularnim i ćelijskim promenama ili njihovim povezanim komplikacijama.
Novo istraživanje takođe po prvi put identifikuje važnu ulogu Vnt-5a, istraživača lučenog signalnog proteina za koji su otkrili da je odgovoran za zarastanje rana rožnjače i funkciju matičnih ćelija – ćelija sposobnih da se diferenciraju u mnoge tipove ćelija.
„Sadašnji tretmani se bave samo simptomima, tako da postoji hitna potreba da se razumeju molekularni mehanizmi problema sa zarastanjem rana povezanih sa dijabetesom“, rekao je dr Ruči Šah, naučnik u Ljubimovoj laboratoriji i prvi autor studije. „Razumevanje ovog novog epigenetski regulisanog mehanizma zarastanja rana može dovesti do terapijskih tretmana koji bi mogli pomoći pacijentima da izbegnu dalje dugoročne probleme sa zdravljem oka.“
Iako je veliki fokus dijabetičke bolesti oka na mrežnjači, do 70% pacijenata sa dijabetesom pati od problema sa rožnjačom, providnom, zaštitnom spoljašnjom površinom oka. Kod uznapredovalog dijabetesa, matične ćelije rožnjače postaju disfunkcionalne, a rožnjača sporije i manje potpuno zarasta nakon povrede ili procedura kao što su operacija katarakte i lasersko lečenje dijabetičke retinopatije.
Da bi identifikovali epigenetske promene otkrivene u ovoj studiji – promene koje nisu čvrsto povezane u genom od rođenja, već su uvedene kasnije – Ljubimov i njegov tim uporedili su ćelije rožnjače šest pacijenata sa dijabetesom sa ćelijama pet zdravih donora. Otkrili su da je kod dijabetičkih rožnjača proteinski proizvod gena VNT5A potisnut. Pored toga, u dijabetičkim uzorcima, otkrili su povećanje mikroRNA koja inhibira VNT5A.
Tim naučnika je zatim izazvao rane na ćelijama rožnjače u kulturi i kulturama organa rožnjače i testirao tri intervencije dizajnirane da normalizuju ekspresiju proteina Vnt-5a. Oni su direktno dodali protein Vnt-5a; uveli su inhibitor metilacije DNK, prvobitno odobren za lečenje raka; i ciljali su nivoe mikroRNA sa novim pristupom genskoj terapiji koristeći jedinjenje na nanosmeru. Tim je razvio jedinjenje, koje koristi sintetičke molekule da blokira mikroRNK, kao zamenu za virusnu gensku terapiju za koju su otkrili da je toksična za matične ćelije.
Sve tri terapijske metode, u uzorcima dijabetičara, stimulisale su proizvodnju markera matičnih ćelija i poboljšale regeneraciju tkiva, ubrzavajući zarastanje rana.
„Nove terapije za poništavanje epigenetskih efekata mogle bi da poboljšaju funkciju rožnjače, a mogu se pokazati i značajnim kod drugih dijabetičkih komplikacija“, rekao je dr Klajv Svendsen, direktor Instituta za regenerativnu medicinu Saveta guvernera i koautor studije. „Ovaj rad svakako pomaže u pomeranju terena napred.
Istraživači će nastaviti da analiziraju svoje podatke kako bi bolje razumeli mehanizme VNT5A i drugih gena koji se odnose na zarastanje rana. Oni takođe proučavaju kombinovanu terapiju za ciljanje i mikroRNA i DNK metilacije u nadi da će to temeljnije normalizovati zarastanje rana povećanjem proteina Vnt-5a.
„Naš cilj je da razvijemo aktuelne lekove sa produženim oslobađanjem za zarastanje rana na rožnjači“, rekao je Ljubimov. „Lekovi koji su odobreni od strane FDA [Food and Drug Administration] i koji se mogu lako primeniti mogu biti jedan od pristupa koji najviše obećava za efikasne buduće terapije.“
