Istraživači sa Instituta za rak Dana-Farber sarađivali su sa više institucija kako bi precizirali retke strukturne varijante zametne linije kao faktore rizika za karcinome koji nisu povezani sa krvlju kod dece, uključujući tumore u različitim organima. Nalazi ukazuju da strukturne varijacije u kodirajućim i nekodirajućim regionima genoma doprinose nastanku raka u detinjstvu kao što su neuroblastom, Juingov sarkom i osteosarkom.
Čvrsti tumori čine oko jedne trećine novih dijagnoza raka u detinjstvu širom sveta. Prethodne studije su se fokusirale na genetske pokretače ovih tumora, ali im je nedostajao uporediv uvid u najranije faktore rizika za zametnu liniju. Prepoznati geni predispozicije trenutno čine samo 10 do 15% slučajeva raka u detinjstvu, ostavljajući većinu naslednih faktora nekarakterističnim.
Rana identifikacija patogenih genetskih promena kod dece je od vitalnog značaja. Genetski skriningi koji uzimaju u obzir strukturne varijante još uvek nisu široko primenjeni, ograničavajući razumevanje onih koji doprinose ranoj tumorigenezi i usporavajući stopu kojom istraživanje može razviti ciljane intervencije lečenja.
U studiji „Retke strukturne varijante zametne linije povećavaju rizik za pedijatrijske solidne tumore“, objavljenoj u časopisu Science, istraživači su analizirali podatke sekvenciranja celog genoma zametne linije sa visokim obuhvatom od 1.765 pacijenata sa neuroblastomom, Juingovim sarkomom ili osteosarkomom, plus 943 nezahvaćenih roditelja i 665. nepovezane kontrole odraslih, tražeći skrivene uzroke varijante gena.
GATK-SV cevovod je korišćen za otkrivanje velikih brisanja, dupliranja, inverzija, translokacija i složenijih preuređivanja. Okvir asocijacije za celu kategoriju primenjen je za sistematsku procenu kodirajućih i nekodirajućih strukturnih varijanti u genomima pacijenata u odnosu na kontrole.
Istraživači su identifikovali 84 opsežne hromozomske abnormalnosti. Ove ultra retke delecije ili duplikacije koje prelaze 1 milion nukleotida primećene su mnogo češće kod muških pedijatrijskih pacijenata i bile su povezane sa znatno većim rizikom od raka u detinjstvu u poređenju sa odraslim kontrolama.
Intrigantno je da su abnormalnosti pretežno (82%) nasleđene od roditelja koji nisu bili pogođeni. Većina njih nije preklapala poznate gene povezane sa rakom ili utvrđene patogene lokuse, što ukazuje na indirektno povećanje rizika od raka gde je specifična varijanta gena samo jedan deo mehanizma bolesti.
Stope de novo varijacija zametne linije nisu bile značajno povišene kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim kontrolama, ali su se razlikovale po većoj prosečnoj veličini i većem poremećaju regiona koji kodiraju proteine.
Kompleksna strukturna preuređivanja bila su primetna u kritičnim setovima gena povezanih sa popravkom oštećenja DNK, mutacionim ograničenjem i tkivno-specifičnom ekspresijom. Događaji za koje se predviđa da će promeniti granice domena hromatina bili su snažno povezani sa rizikom od neuroblastoma.
Sa trenutnim naučnim konsenzusom o povećanju rizika od raka u detinjstvu za 350%, ako se dogodio negde drugde u porodici, samo 10-15% slučajeva može se pripisati poznatim patogenim naslednim varijantama.
Procene zasnovane na nalazima sugerišu da retke strukturne varijante zametne linije mogu objasniti do 5,6% heritabilnosti kod određenih tumora dece. Autori studije sugerišu da nalazi podržavaju integraciju SV zametne linije u kliničku praksu i istraživačke napore u vezi sa predispozicijom pedijatrijskih solidnih tumora.
Perspektivni članak o studiji, „Nasleđena nestabilnost genoma: strukturne varijante zametne linije su faktor rizika za pedijatrijske ekstrakranijalne solidne tumore“, takođe objavljen u Science , sugeriše da je mehanizam koji treba uzeti u obzir ukupna nestabilnost genoma kod dece.
Tumori u detinjstvu često sadrže defekte u genima puta za popravku oštećenja DNK, što je u skladu sa nasleđenim genomskim osobinama predisponiranim na veće stope mutacija.
U pedijatrijskom okruženju, gde je proliferacija ćelija prirodno pojačana za rast i razvoj, formiranje raka može biti ubrzano. Shodno tome, deci može biti potrebno manje ukupnih mutacija nego odraslima da bi pokrenuli tumorigenezu.
Tokom kritičnih perioda rasta dolazi do aktivnije deobe ćelija, što bi moglo ubrzati sticanje mutacija koje mogu ostati nepopravljene. Možda još gore, nepatogene retke varijante mogu biti pogrešno popravljene, što dovodi do patologije.
Pogrešna popravka zbog neispravnog puta popravke može biti gora jer se mutacija dešava samo jednom (i onda se replicira dalje iz jedne ćelije), dok se pogrešno popravljanje može stalno dešavati u mnogim progenitorskim ćelijama, što dovodi do šire replikacije.
Na osnovu nalaza studije, možda je vreme da se razmotri upotreba terapija koje inhibiraju puteve popravke oštećenja DNK kao ciljani pristup protiv pedijatrijskih ekstrakranijalnih solidnih tumora.
