Naučnici na sveobuhvatnom centru raka VCU Massei identifikovali su inovativnu kombinaciju strategija lečenja koje sarađuju sarađuju da bi efikasno ubili akutnu ćelije mijeloidne leukemije (AML), često neizlečiv oblik raka.
Novi rezultati istraživanja – objavljeni u transakciji i ciljane terapije i ciljane terapije – klasa lekova poznata kao MCL-1 (Mieloid Leukemia Cell-1 inhibitori komunicira sa vrstom kinaze inhibitora koji ciljaju SRC gen da efikasno aktivira smrt ćelije u AML-u.
„Rezultati ovog istraživanja mogli bi dodati još jedan pristup terapijskom naoružanju protiv Leukemije,“ rekao je autor studije Stide Steven Grant, M.D., pridruženi direktor za translacijsko istraživanje na Masseiju i profesor interne medicine na medicini VCU.
AML je najsmrtonosniji oblik leukemije, sa srednjim preživljavanjem manje od devet meseci i petogodišnjom stopom preživljavanja od samo 30%, prema nacionalnom institutu za rak.
Mnogi lekovi su razvijeni kako bi se tretirale bolesti u poslednjih nekoliko godina, ali u većini slučajeva AML i dalje je veoma otporan na standardne terapije ili se pokupite nakon tretmana – sa izuzetkom podskup pacijenata koji ispunjavaju uslove za transplantaciju koštane srži.
AML predstavlja bolest koja se razvija iz nekontrolisanog rasta i opstanka nediferenciranih ćelija leukemije. Ove matične ćelije posebno zavise od preživljavanja na proteinu MCL-1, koji igra važnu ulogu u regulisanju smrti Leukemia ćelija.
Inhibitori MCL-1 postali su područje velikog interesovanja za lečenje leukemije, kao i druge hematološke malignicije. U predkliničkim istraživanjima, ovi agensi efikasno blokiraju funkciju MCL-1, smanjujući sposobnost AML ćelija da prežive.
Međutim, otkriveno je da takve droge, kao i drugi lekovi klase zajedno nazivaju BH3-mimetike, istovremeno pokreću akumulaciju MCL-1 u ćelijama leukemije. Ovo nakupljanje antagonizuje anti-leukemična aktivnost inhibitora MCL-1. Međutim, strategije sposobne da se suprotstave ovom nepoželjnom fenomenu još uvek nisu identifikovane.
„Želije raka poznate su po svojoj sposobnosti da razviju alternativne zaštitne staze koje im omogućavaju da prežive izloženost agentima koji prekidaju signalizaciju kaskada“, rekao je Grant. „Ako neko može da identifikuje one puteve za bekstvo i onemogućite, postoji mnogo bolja šansa da ubijete ćelije.“
Istraživački tim Granda nastojalo je da razvije strategiju da spreči nagomilavanje MCL-1 u ćelijama leukemije kroz klinički efikasnu opciju lečenja. Izgradnja na decenijama njihovog ranijeg rada u razumevanju Leukemije, on i njegovi saradnici su otkrili da je klasa postojećih lekova koji ciljaju na SRC Oncogenu u prevazilaženju MCL-1 Akumulacije u ćelijama leukemije izloženih MCL-1 inhibitorima.
Otkrili su da se ova pojava proizilazi iz tri odvojene, ali isprepletene procese. Ono što je važno, režim antagonista SRC-a / MCL-1 Antagonist Efikasno je ubio primarne amlske ćelije, ali poštedeli su njihove uobičajene kolege. Režim se dobro podnosila u modelima miša i značajno poboljšani opstanak u ksenografskim tkivima koji potiču na pacijente koji su izvedeni ksenografski modeli uklonjeni od pacijenata.
Sveobuhvatna analiza je takođe otkrila dodatne poremećaje u ćelijskim signalnim putevima koji mogu takođe doprineti anti-leukemskoj aktivnosti kombinovane strategije za inhibiciju SRC / MCL-1.
Kolektivno, ovi nalazi povećavaju mogućnost da inhibitori SRC-a mogu značajno da poboljšaju aktivnost MCL-1 antagonista protiv AML-a u kliničkom okruženju. Trenutno je administracija MCL-1 inhibitora ograničena potencijalom ovih lekova kako bi izazvala srčane komplikacije. Međutim, više farmaceutskih kompanija razvijaju novije verzije ovih lekova, koji su minimalno povezani sa ovom srčanom toksičnošću.
Grant i saradnici se nadaju da će utvrditi da li inhibitori SRC-a mogu poboljšati anti-leukemsku aktivnost ovih novijih MCL-1 inhibitora sa ograničenim i sigurnim nivoom toksičnosti. Ako su uspešni, takve studije bi mogle da posluže kao temelj za razvoj kliničkih ispitivanja koji koriste SRC / MCL-1 inhibitorna strategija kod pacijenata sa ponovnim / vatrostalnim AML-om za koje trenutno nedostaju zadovoljavajuće mogućnosti lečenja.
„Ovo je važno otkriće u AML-u, ali to je odraz pristupa koji je dr Grant već dugi niz godina“, rekao je koautor studija Gordon D. Gordon D., bivši direktor raka i član programa biologije raka na Masseiu. „Ovi nalazi podržavaju klinički pristup da bi se ciljana terapija zapravo radila u većini smrtonosnih karcinoma koji često imaju mehanizme za bekstvo za preživljavanje kada je usmjeren njihov primarni vozač. To je usmjeren u suštini. To je donji deo.“
