S. aureus sprečava vakcine tako što uključuje protein koji zaustavlja imuni odgovor, otkrivaju naučnici

S. aureus sprečava vakcine tako što uključuje protein koji zaustavlja imuni odgovor, otkrivaju naučnici

Staphilococcus aureus (S. aureus) je glavni uzrok infekcija kože i mekih tkiva koje ponekad mogu dovesti do sepse i sindroma toksičnog šoka. Mikrob predstavlja značajnu pretnju po javno zdravlje, pogoršano širenjem bakterije Staphilococcus aureus (MRSA) otporne na meticilin poslednjih godina.

Prema The Lancet-u, S. aureus je povezan sa više od milion smrti širom sveta u 2019.

„To je patogen kome je preko potrebna kontrola jer izaziva značajan morbiditet i smrtnost ne samo u Sjedinjenim Državama, već i širom sveta“, rekao je dr Džordž Liu, profesor i šef pedijatrijskih zaraznih bolesti na Univerzitetu u Medicinska škola u Kaliforniji u San Dijegu i Dečja bolnica Radi-San Dijego.

Ipak, uprkos dobrom radu na modelima miševa, približno 30 kliničkih ispitivanja do danas nije rezultiralo efikasnom humanom vakcinom protiv S. aureus. Sada su istraživači UC San Diego identifikovali ključni razlog za ove neuspehe, što ukazuje na to da je moguće modifikovati vakcine da rade na ljudima.

U studiji objavljenoj 16. decembra 2024. u Journal of Clinical Investigation (JCI), oni navode da S. aureus indukuje preveliku količinu proteina zvanog interleukin-10 (IL-10) u B ćelijama, što dovodi do inaktivacije antitela. , čineći ih nesposobnim da ubiju S. aureus.

U povezanoj studiji objavljenoj u Nature Communications, istraživači sa Medicinske škole UC San Diego su takođe otkrili da prevelika količina IL-10 kao odgovor na S. aureus isključuje sposobnost T ćelija pomagača da se bore protiv patogena.

Liu kaže da S. aureus deli dugu istoriju sa ljudima. „Da bi bakterija lako živela u našem nosu i crevima, mora da razvije strategiju koja efikasno prigušuje imuni odgovor da bi mogla da preživi.

U detinjstvu, većina nas je kolonizovana sa S. aureusom, koji se nalazi u našim nosnim prolazima. Uglavnom, to nam ne šteti.

Ali prethodna studija iz 2022. godine, koju je vodio dr Chih-Ming Tsai, asistent na projektu u Liuovoj laboratoriji, pokazala je da ova rana izloženost zavarava naše imune ćelije da proizvode modifikovana antitela koja ne uspevaju da naprave efikasnu odbranu protiv S. aureus. Štaviše, bakterije zadržavaju „sećanje“ na ona antitela koja nisu zaštitna koja se mogu vratiti tokom kasnijih infekcija.

Cai kaže da zato kandidati za vakcinu koji su dobro funkcionisali kod miševa bez prethodnog izlaganja patogenu nisu uspeli da zaštite ljude od novih susreta sa S. aureusom. Međutim, kada su istraživači izložili miševe ljudskim antitelima protiv S. aureus pre vakcinacije da bi ponovili naše rano iskustvo sa bakterijama, vakcina više nije delovala.

U JCI studiji, Tsai, Liu i njihov tim pokušali su da shvate šta čini antitela protiv S. aureus beskorisnim u borbi protiv patogena nakon vakcinacije. Istraživači su izložili miševe S. aureus, a kasnije su ih inokulirali vakcinom B (IsdB) sa površinskom determinantom gvožđa, za koju se ranije pokazalo da daje imunitet na S. aureus kod miševa koji nisu bili naivni prema bakterijama.

Tim je otkrio da B ćelije — bela krvna zrnca koja prave antitela — luče obilje IL-10 kada su izazvane S. aureus po drugi put. Unutar B ćelija, IL-10 usmerava enzime da dodaju šećer koji se zove sijalinska kiselina u Fc region antitela – region odgovoran za stvaranje odgovarajućeg imunološkog odgovora.

Sa obilno prisutnim šećerom, antistafilokokna aktivnost antitela koje proizvode B ćelije je neutralisana, čineći ih nesposobnim da ubiju patogen.

„IL-10 pomaže u stvaranju tona ovog tipa šećera i na taj način isključuje naš imuni sistem“, rekao je Cai. Međutim, istraživači su takođe otkrili da blokiranje IL-10 u vreme imunizacije vraća efikasnost vakcine. „Ista vakcina koja ranije nije radila sada savršeno funkcioniše na miševima“, dodao je on.

Dok se JCI studija fokusirala na ulogu IL-10 u B ćelijama, dokument Nature Communications, koji je vodio prvi autor dr Irshad A. Hajam, pomoćni naučnik projekta u Liuovoj laboratoriji, ispitao je kako S. aureus reaguje sa CD4 + T limfociti, takođe poznati kao pomoćne T ćelije. To su bela krvna zrnca koja otkrivaju infekcije i aktiviraju druge imune ćelije da napadaju i ubijaju patogene.

Istraživači su otkrili da, kao i B ćelije, T ćelije pomoćnice takođe luče preveliku količinu IL-10 kao odgovor na S. aureus kod miševa koji su prethodno bili izloženi i kasnije vakcinisani protiv S. aureus.

IL-10 isključuje sposobnost T ćelija pomagača da proizvode interleukin-17 (IL-17A), citokin koji je posebno efikasan u borbi protiv infekcija S. aureus. Ali blokiranjem IL-10 ili dodavanjem supstance zvane CAF01 – za koju je poznato da poboljšava efikasnost vakcine povećanjem odgovora T ćelija na mikrobne infekcije – istraživači su uspeli da vrate nivoe IL-17A.

„Dodavanje CAF01 tokom vakcinacije pomoglo je da se neefikasna vakcina IsdB pretvori u onu koja je delovala kod miševa izloženih S. ​​aureus“, rekao je Hajam. „Iznenađujuće, takođe je funkcionisala sa nekoliko drugih neuspešnih vakcina protiv S. aureus.

Nalazi iz obe studije mogli bi da budu dobra vest za razvoj humane vakcine protiv S. aureus. Liu kaže da bi možda bilo moguće učiniti već razvijene, ali neuspele vakcine protiv S. aureus efikasnim blokiranjem IL-10 ili pojačavanjem IL-17A tokom vakcinacije.

On dodaje da bi proizvodnja IL-10 od strane brojnih drugih mikroba, uključujući (Clostridioides difficile i malariju) mogla biti razlog zašto obećavajuće vakcine za ova stanja nisu uspele u kliničkim ispitivanjima na ljudima, što sugeriše da bi blokiranje citokina takođe moglo da povrati njihovu efikasnost.