Istraživači sa Medicinskog fakulteta Bejlor, Univerziteta u Kembridžu i saradničkih institucija otkrili su da promene u ljudskom genu TRPC5 uzrokuju gojaznost i postporođajnu depresiju.
Uzeto zajedno, njihove studije na ćelijama, životinjskim modelima i ljudima pokazale su da TRPC5 deluje na različite neuronske populacije u hipotalamusu, regionu mozga koji reguliše višestruka urođena ponašanja uključujući hranjenje, anksioznost, socijalizaciju i brigu o majci. Nalazi, objavljeni u časopisu Cell, identifikuju TRPC5 kao dijagnostički marker gojaznosti i postporođajne depresije, kao i potencijalne terapijske strategije za lečenje ovih stanja.
„Naša istraga o ulozi TRPC5 u gojaznosti i postporođajnoj depresiji počela je otkrićem da Ks hromozomima dva nepovezana dečaka sa intenzivnim ponašanjem u potrazi za hranom, teškom gojaznošću i drugim izmenjenim ponašanjima nedostaje mali deo koji uključuje ovaj gen“, rekao je ko-korespondent dr Sadaf Farooki, profesor metabolizma i medicine na Univerzitetu u Kembridžu.
„Njihove majke su imale gojaznost, anksioznost i postporođajnu depresiju. Otkrili smo da su one bile nosioci — jednom od njihova dva Ks hromozoma nedostaje gen TRPC5.“
Gojaznost i postporođajna depresija su značajni globalni zdravstveni problemi. Prema podacima Svetske zdravstvene organizacije, gojaznost se više nego udvostručila kod odraslih od 1990. godine, a učetvorostručena kod adolescenata.
Postporođajna depresija se javlja kod 10 do 15% majki i povezana je sa značajnim zdravstvenim problemima majke. Globalno gledano, postporođajna depresija ostaje glavni uzrok smrti od samoubistva kod žena u vreme kada je smrtnost majki usled infekcija i krvarenja opala.
„Prethodne studije su pokazale da ometanje gena Trpc5 u mozgu uzrokuje gojaznost zbog povećanog unosa hrane i smanjene potrošnje energije kod miševa“, rekao je ko-korespondent dr Jong Ksu, profesor pedijatrije — ishrana i pomoćnik direktora za osnovne nauke na USDA/ARS Centar za istraživanje dečije ishrane na Medicinskom koledžu Bejlor.
U trenutnoj studiji, laboratorija Ksu i laboratorija Farooki sarađivale su na istraživanju uloge TRPC5 u gojaznosti i postporođajnoj depresiji. Kombinovanjem individualne ekspertize svake laboratorije – osnovnih i genetskih studija na životinjama u laboratoriji Ksu i ljudske genetike i kliničkih studija u laboratoriji Farooki – tim je uspeo da pokaže da je TRPC5 važan regulator gojaznosti, postporođajne depresije i drugih ljudskih ponašanja. .
Da bi istražili mehanizme koji su u osnovi karakteristika uočenih kod ljudi sa defektnim TRPC5 genom, istraživači su generisali model miša koji nosi defektnu varijantu ovog ljudskog gena.
Mužjaci miševa sa ovom mutacijom dobili su na težini na ishrani sa visokim sadržajem masti i pokazali su anksioznost, povećano uzbuđenje i smanjenu društvenost. Ženke miševa koje su nosile mutaciju pokazale su ponašanje nalik depresiji nakon porođaja i poremećene interakcije majke i potomstva. Intrigantno, nevini ženke miševa sa mutacijom nisu pokazivale ponašanje nalik depresiji.
„Ove studije pokazuju da su karakteristike i ponašanja viđeni kod ljudi sa defektnim TRPC5 genom takođe bili prisutni u našem modelu miša i utvrđuju da TRPC5 reguliše spektar urođenih ponašanja kod vrsta sisara“, rekao je Ksu.
Kopajući dublje u mehanizme koji posreduju u delovanju ovog gena, istraživači su otkrili da delovanje gena uključuje najmanje dva različita tipa moždanih ćelija, Pomc neurone i oksitocinske neurone, oba u hipotalamusu.
Pomc neuroni u arkuatnom jezgru hipotalamusa pomažu u regulisanju telesne težine smanjenjem unosa hrane, a oko 90% ovih ćelija izražava Trpc5. Tim je otkrio da genetski poremećaj Trpc5 narušava sposobnost Pomc neurona da smanje apetit kod miševa.
Tim je takođe otkrio visoke nivoe ekspresije Trpc5 u neuronima oksitocina u paraventrikularnom jezgru hipotalamusa (PVH) kod miševa. Poznato je da ova specifična grupa neurona u mozgu reguliše energetski balans u telu i odgovor na stres, emocije i društveno ponašanje, uključujući vezu između majke i deteta.
„Uklanjanje Trpc5 gena iz neurona PVH oksitocina kod miševa izazvalo je ozbiljno prejedanje i gojaznost kod oba pola i postporođajno depresivno ponašanje i smanjenu brigu o majci kod ženki“, rekao je Ksu.
„S druge strane, prekomerna ekspresija funkcionalnog gena u neuronima miševa koji nose defektni gen je poboljšala ove uslove. Zajedno, rezultati pokazuju da su ova genetski kodirana urođena ponašanja majke posredovana Trpc5 na neuronima oksitocina.“
„Naši nalazi ne samo da pružaju bolje razumevanje genetske osnove i neuronskih mehanizama uključenih u gojaznost i postporođajnu depresiju, već imaju i direktne kliničke implikacije unapređenjem dijagnostičke prakse ove dve različite ljudske bolesti“, rekao je Farooki. „Naš rad podržava skrining za TRPC5 kako bi se pružila klinička dijagnoza za ova stanja.“
Pored toga, otkriće ključne uloge koju TRPC5 igra u ovim uslovima sugeriše da strategije usmerene na ovaj protein mogu potencijalno dovesti do novih tretmana.
Autori predlažu da, pošto su prejedanje i gojaznost zbog nedostatka TRPC5 posredovani oštećenom aktivacijom Pomc neurona, ovaj poremećaj se može lečiti lekom MC4R agonistima koji je licenciran za lečenje sindroma genetske gojaznosti.
Agonisti receptora oksitocina ili genska terapija za obnavljanje ekspresije TRPC5 u specifičnim oblastima hipotalamusa su potencijalne terapijske strategije za osobe sa postporođajnom depresijom.
