Uprkos nedavnom napretku u lečenju raka dojke, on je i dalje drugi vodeći uzrok smrti od raka u SAD i širom sveta. Postoji stalna potreba da se poboljšaju strategije lečenja i terapije koje ne samo da poboljšavaju preživljavanje pacijenata, već i smanjuju dugoročne toksičnosti povezane sa lečenjem.
Ovo posebno važi za agresivne podtipove raka dojke kod kojih su mnogi pacijenti izlečeni od svoje bolesti, ali na račun dugotrajnih, ozbiljnih komplikacija, uključujući perifernu neuropatiju, insuficijenciju nadbubrežne žlezde, leukemiju povezanu sa terapijom i dugotrajno oštećenje srca.
Više od jedne decenije, konzorcijum za provođenje I-SPI pod vodstvom UCSF-a radio je na ubrzanju razvoja novih terapija za rak dojke u ranoj fazi, fokusirajući se na brzu identifikaciju ciljanih režima liječenja za ispitivanja faze III. I-SPI2 se fokusirao na pacijente sa molekularno visoko rizičnim rakom dojke II i III stadijuma, sa ranom krajnjom tačkom patološkog potpunog odgovora (pCR) — eliminisanjem svih znakova raka kao odgovorom na lečenje — što je u snažnoj korelaciji sa manjim brojem komplikacija i predviđanje dobrih dugoročnih ishoda.
Kao i njegovo prethodno ispitivanje, I-SPI2, ispitivanje I-SPI 2.2 procenjuje više agenasa paralelno, koristeći adaptivni algoritam randomizacije koji je preferencijalno dodeljivao pacijentima da proučavaju ruke koje su pokazale efikasnost u istom podtipu raka dojke. Korišćenjem sekvencijalnog randomizovanog ispitivanja sa višestrukim dodeljivanjem (SMART), ispitivanje je omogućilo testiranje lekova u nizu i personalizovan pristup terapiji, koristeći rane krajnje tačke za optimizaciju terapije na osnovu individualnih odgovora pacijenata.
„I-SPI 2.2 je najnovije u I-SPI porodici ispitivanja i uvodi veoma jednostavan i jednostavan dizajn ispitivanja. Na kraju, cilj je pronaći i razviti biološki ciljane tretmane koji pomažu svakom pacijentu da dovede do najboljeg mogućeg ishoda , sa najmanjom toksičnošću, čvrsto verujem da će ovo ispitivanje učiniti upravo to“, rekla je Laura Esserman, MD, MBA, osnivač i glavni istraživač I-SPI 2.2, direktor Centra za negu dojki UCSF i ko-vođa. UCSF program onkologije dojke.
Nedavni rezultati iz jedne od grana istraživanja I-SPI 2.2, objavljeni 14. septembra 2024. u Nature Medicine i predstavljeni istovremeno na godišnjem sastanku Evropskog društva za medicinsku onkologiju (ESMO), pokazali su da neoadjuvantni tretman konjugatom antitelo-lek datopotamab-derukstekan ( Dato-DKSd) u kombinaciji sa inhibitorom imunološke kontrolne tačke, durvalumabom (Imfinzi), proizveo je visoke stope pCR-a kod pacijenata koji imaju podtip imunog raka dojke, kao i podtip trostruko negativnog raka koji bi obično imao visok rizik od recidiva.
Među 106 pacijenata sa HER2 negativnim karcinomom dojke, 50% pacijenata je imalo potpuni odgovor. Važno je da za pacijente sa imuno pozitivnim podtipom koji su postigli potpuni odgovor, preko 50% je to postiglo bez ikakve standardne hemoterapije, a preko 90% nije trebalo doksorubicin-citoksin (AC), jedan od standardnih tretmana koji je posebno toksičan.
Dizajn pametnog ispitivanja uključivao je tri bloka neoadjuvantnog tretmana (preko šest unapred određenih HER2-negativnih podtipova), sa pacijentima koji su prvobitno randomizirani na različite eksperimentalne agense (blok A), nakon čega je sledio režim hemoterapije zasnovan na taksanima prilagođen specifičnom podtipu tumora pacijenta (blok B ), nakon čega sledi kombinovani režim hemoterapije doksorubicin-ciklofosfamid ili AC (blok C).
Klinički cilj je da se svaki pacijent dobije na pCR sa minimalnom potrebnom količinom terapije, ograničavajući izloženost potencijalnoj toksičnosti. Algoritmi specifični za podtip zasnovani na promeni zapremine MRI i preusmeravanju tretmana vođenom biopsijom jezgra nakon svakog bloka, uključujući opciju rane operacije kod pacijenata za koje se predviđala velika verovatnoća pCR.
U imuno-pozitivnom podtipu, kombinacija Dato-DKSd/Imfinzi je premašila očekivani prag uspeha nakon bloka A, i u svim blokovima imala je potpunu stopu odgovora od 79%. Ova stopa pCR bila je ekvivalentna stopi koja se očekivala za standard nege (neoadjuvantno lečenje hemoterapijom), ali 54% je postiglo taj rezultat samo nakon Dato-DKSd/Imfinzi (blok A) i 92% bez doksorubicin-ciklofosfamida (posle blokova A + B). Za pacijente sa hormon-negativnim/imuno-negativnim podtipovima, tretman sa Dato-DKSd i Imfinzi doveo je do pCR stope od 46% u sva tri bloka lečenja, što je premašilo prag uspeha.
„Prilično je uzbudljivo videti ovakav tempo objavljivanja važnih rezultata“, rekao je viši autor studije Esserman. „Dato-DKSd/durvalumab je obećavajuća kombinacija terapije koja može eliminisati standardnu hemoterapiju kod mnogih pacijenata, posebno imuno-pozitivnog podtipa.
Nije bilo novih toksičnosti od tretmana uočenih u ispitivanoj grupi. Dok su uobičajeni neželjeni efekti mučnine, stomatitisa od umora i osipa primećeni u bloku A, oni su bili skoro u potpunosti niskog stepena i nestali su nakon lečenja. Nijedan pacijent koji je primao samo blok A nije imao insuficijenciju nadbubrežne žlezde. Neželjeni efekti poput neuropatije i citopenije u bloku B i C bili su u skladu sa lečenjem taksanima i hemoterapijom. Pametan dizajn ispitivanja pokazao je korist od mogućnosti da se procene samo neoadjuvantne terapije kao što je Dato-DKSd/Imfinzi da bi se minimizirali neželjeni efekti.
„Sposobnost prilagođavanja tretmana biologiji i uočenom odgovoru predstavlja uzbudljiv napredak u personalizovanoj terapiji“, rekao je Esserman. „Pokazali smo da je moguće sprovesti randomizovano ispitivanje koje omogućava individualizaciju nege u okviru ispitivanja. Ovo je karakteristika usmerena na pacijenta zbog koje pacijenti žele da učestvuju u ovim studijama. Lekcije iz ove ruke i svake ruke koju procenjujemo se nastavljaju da nas informiše i omogući nam da naučimo i poboljšamo dizajn.“
Ispitivanje je u toku, a istraživači vrše prilagođavanja na osnovu specifičnih iskustava pacijenata i ishoda lečenja. Oni se nadaju da će nastaviti istraživanje kombinacije tretmana Dato-DKSd/Imfinzi kod imuno-pozitivnih i HR-imunih-DRD podtipova, za koje se čini da će najverovatnije imati koristi od ove kombinacije.
Još jedan intrigantan nalaz iz ispitivanja je da 35% pacijenata sa luminalnim B karcinomom dojke, podtipom koji pokazuje posebno niske stope odgovora na hemoterapiju, nije pokazalo nikakvu ili minimalnu rezidualnu bolest nakon prolaska kroz strategiju lečenja. Ovo može opravdati ispitivanje dužeg toka terapije Dato-DKSd, koji je već u fazi 3 ispitivanja. Međutim, to sugeriše da podtip poput luminalnog B raka dojke može biti u stanju da reaguje na imuno ciljanu terapiju.
