Kolorektalni karcinom (CRC) ostaje značajan globalni zdravstveni problem, budući da je treći najdijagnostikovaniji rak i drugi vodeći uzrok smrti od raka širom sveta. Samo u 2020. CRC je zabeležio 1,9 miliona novih slučajeva i skoro 935.000 smrtnih slučajeva.
Očekuje se da će incidencija CRC-a rasti, sa projekcijama koje procenjuju 3,2 miliona novih slučajeva godišnje do 2040. Ovaj trend naglašava hitnu potrebu za efikasnijim terapijskim strategijama. CRC pretežno pogađa starije odrasle osobe, pri čemu se oko 80% novih slučajeva javlja kod osoba starijih od 55 godina, što odražava uticaj starenja na podložnost raku.
Trenutni režimi lečenja CRC prvenstveno uključuju kombinaciju hirurgije, terapije zračenjem i hemoterapije. Hemoterapeutski agensi kao što su oksaliplatin, irinotekan, leukovorin, Tegafur-Uracil, kapecitabin i 5-fluorouracil se obično koriste, pored monoklonskih antitela koja ciljaju na specifične markere ćelija raka. Međutim, uprkos arsenalu dostupnih tretmana, visoka stopa smrtnosti CRC-a ukazuje na ograničenja postojećih terapija i hitnu potrebu za efikasnijim i ciljanim tretmanima.
Napredak u razumevanju epigenetskog pejzaža CRC-a podstakao je interesovanje za epigenetske modifikatore, ili „epilekove“, koji nude novi pristup ciljanjem na reverzibilnu prirodu epigenetskih promena u ćelijama raka.
Tokom poslednje dve decenije, značajna istraživanja su se fokusirala na ulogu epigenetskih promena u CRC. Utvrđeno je da hipermetilacija promotorskih regiona u specifičnim genima dovodi do njihovog utišavanja, doprinoseći patogenezi CRC. Važno je da je ova hipermetilacija reverzibilna, što predstavlja priliku za obnavljanje normalne funkcije gena kroz inhibiciju DNK metiltransferaza (DNMT).
Nekoliko prirodnih i sintetičkih jedinjenja pokazalo je potencijal kao inhibitori DNMT. Prirodna jedinjenja kao što su kurkumin, polifenoli čaja, kvercetin i nanaomicin A su pokazala inhibitorne efekte DNMT, pored sintetičkih agenasa kao što su 5-azacitidin, decitabin, prokainamid i zebularin. Ovi inhibitori mogu reaktivirati utišane gene supresora tumora, nudeći obećavajuću terapijsku strategiju.
Pored DNMT inhibitora, pregled, objavljen u časopisu Ekspresija gena, pretpostavlja da bi inhibitori enzima deset-jedanaest translokacije (TET) mogli poslužiti kao još jedna klasa efikasnih epigenetskih modifikatora. TET enzimi su uključeni u demetilaciju CpG ostrva u genomskoj DNK, proces koji može dovesti do globalne hipometilacije DNK i hromozomske nestabilnosti, a oba su obeležja progresije raka.
Inhibiranje TET enzima bi potencijalno moglo ublažiti ove efekte održavanjem nivoa metilacije DNK i sprečavanjem hromozomske nestabilnosti. Preliminarne studije su pokazale da određeni TET inhibitori poseduju antikancerogena svojstva, podržavajući potencijal ovog pristupa.
Nekoliko molekula je identifikovano kao obećavajući TET inhibitori. Derivati na bazi citozina, kao što su Bobcat212 i Bobcat339, pokazali su značajne inhibitorne efekte na TET1 i TET2 enzime. Bobcat212, hlorisan na poziciji 5, pokazao je 57% i 43% inhibiciju TET1 i TET2, respektivno. Bobcat339, supstituisan sa 3-bifenilom na poziciji R2, dodatno je povećao inhibiciju TET1. Ovi nalazi sugerišu da bi ciljanje TET enzima sa specifičnim inhibitorima mogla biti održiva strategija za borbu protiv CRC-a modulacijom epigenetskog pejzaža.
Pregled sugeriše da bi kombinatorni pristup koji uključuje različite epigenetske modifikatore mogao biti prilagođen za poboljšanje terapeutske efikasnosti. Ova strategija bi mogla da uključi DNMT inhibitore, TET inhibitore i druge epigenetske lekove da istovremeno cilja na više puteva, čime se prevazilaze ograničenja terapija sa jednim agensom.
Personalizovani režimi lečenja zasnovani na pacijentovom specifičnom epigenetskom profilu mogu optimizovati ishode i smanjiti neželjene efekte. Potrebna su dalja istraživanja da bi se potvrdile ove kombinacije, razumeli njihovi mehanizmi delovanja i odredile najefikasnije terapijske strategije.
Ovaj pregled naglašava potencijal epigenetskih modifikatora, posebno inhibitora DNMT i TET, u lečenju CRC. Ciljajući reverzibilnu prirodu epigenetskih promena, ovi epilekovi nude obećavajući put za obnavljanje normalne funkcije gena i borbu protiv CRC-a.
Buduće studije treba da se fokusiraju na optimizaciju ovih terapijskih strategija, istraživanje novih kombinacija epigenetskih modifikatora i personalizovanje tretmana za poboljšanje ishoda pacijenata u CRC. Kontinuirano istraživanje i klinička ispitivanja biće od ključnog značaja za prevođenje ovih nalaza u efikasne terapije za pacijente sa CRC.
