Naučnici su otkrili detalje o otkriću novih inhibitora proteina BCL6, koji je uključen u pokretanje nekoliko tipova raka, uključujući B-ćelijski limfom raka krvi.
Inhibitori su mali molekuli koji blokiraju delovanje BCL6. Uz dalje istraživanje, oni bi mogli da se razviju u lekove za lečenje niza tipova raka, uključujući rak krvi i solidne tumore.
Ova jedinjenja su otkrili istraživači sa Instituta za istraživanje raka u Londonu, kroz multidisciplinarnu saradnju između naučnika za analizu, medicinskih hemičara, biofizičara, strukturalnih biologa i drugih naučnika u Centru za otkrivanje lekova protiv raka pri ICR-u.
U novoj studiji objavljenoj u časopisu Scientific Reports, tim naučnika iz Centra za otkrivanje lekova protiv raka opisuje integrisani radni tok koji je doveo do otkrića novih inhibitora.
B-ćelijski limfom 6 (BCL6) je prvobitno otkriven kao protein koji pokreće kancer u B-ćelijskom limfomu i od tada je povezan sa sve većim brojem karcinoma krvi i solidnih tumora—uključujući neke leukemije, rak dojke i pluća bez malih ćelija rak (NSCLC).
Protein BCL6 deluje tako što se vezuje za stotine ciljnih gena, a zatim ih isključuje angažovanjem nekoliko različitih proteina „korepresora“.
Efikasnim kombinovanjem skrininga visoke propusnosti (HTS) sa višestrukim biofizičkim tehnikama, rendgenskom kristalografijom i metodama zasnovanim na ćelijama, istraživači ICR-a su uspešno otkrili nove inhibitore malih molekula koji remete interakciju između BCL6 proteina i njegovih korepresora.
Ova nova jedinjenja nude potencijal da blokiraju sposobnost BCL6 da isključi svoje ciljne gene i ubije ćelije raka.
Potraga za inhibitorima BCL6 počela je sa istraživačkim timom koji je koristio skrining visoke propusnosti, kako bi identifikovao jedinjenja sa aktivnošću protiv interakcija protein-protein proteina korepresora BCL6. Tim je zatim koristio nekoliko različitih biofizičkih tehnika da potvrdi ove pogotke.
Koristeći rendgensku kristalografiju, ICR tim je zatim odredio 3D strukture BCL6 vezane za jedinjenja iz nekoliko različitih hemijskih serija, omogućavajući pristup dizajnu lekova zasnovanom na strukturi da poboljša njihovu slabu biohemijsku moć.
Sledeća faza je uključivala razvoj dve različite metode za određivanje ćelijske aktivnosti poboljšanih inhibitora. Prvi je bio da se potvrdi da su inhibitori bili u kontaktu sa svojom ciljnom zonom na BCL6, a drugi da se demonstrira i meri njihova inhibicija interakcije između BCL6 i njegovih proteina korepresora.
Sveukupno, sveobuhvatan pristup istraživača doveo je do otkrića novih inhibitora sa odgovarajućim biohemijskim i ćelijskim potencijalima u sub-mikromolarnom i nisko-mikromolarnom opsegu — što se smatra snažnom polaznom tačkom za dalja pretklinička istraživanja kako bi se testirala njihova efikasnost na miševima, a zatim ako uspešno, na klinička ispitivanja.
Vođa studije, dr Rob van Montfort, koji vodi Hit Discoveri i tim za dizajn strukture u ICR-u, rekao je: „Identifikovanje jedinjenja lekova koji ometaju interakcije protein-protein, kao što je interakcija BCL6-korepresor, tradicionalno se pokazalo kao izuzetno izazovno. Tipično , skrining sa visokom propusnošću postiže niske stope pogodaka — a slaba moć bilo kakvog pravog pogotka otežava njihovo razlikovanje od lažno pozitivnih.
„Upotrebom kombinacije biohemijskih i biofizičkih testova, praćenih strukturnom potvrdom pomoću rendgenske kristalografije, uspeli smo da efikasno otkrijemo nekoliko BCL inhibitora iz više hemijskih serija. da ih poboljšamo do veoma moćnih i selektivnih inhibitora koje smo ranije objavili i koji imaju potencijal da pređu u sledeću fazu otkrivanja lekova.“
