Prekursorske lezije raka pankreasa je veoma teško okarakterisati magnetnom rezonancom (MRI). Ali sada, u novoj studiji, istraživači predvođeni Noamom Shemeshom i Carlosom Bilreirom—respektivno, šefom pretkliničke MRI laboratorije u Champalimaud Researchu i doktorom na odeljenju za radiologiju Kliničkog centra Champalimaud—po prvi put su pokazali da određeni oblik MRI, nazvan Diffusion Tensor Imaging (DTI), sposoban je da snažno otkrije pre-maligne lezije u pankreasa.
Njihova studija, koja bi mogla da otvori put ranoj kliničkoj dijagnozi kod ljudi sa rizikom, kao i proceni lečenja raka pankreasa, objavljena je 13. decembra 2024. u časopisu Istraživačka radiologija.
Rak pankreasa je treći vodeći uzrok smrti od raka u SAD i šesti u Portugalu. Kada je bolest još uvek lokalizovana, procenjena stopa petogodišnjeg preživljavanja je 44%, prema nedavnim statistikama američkog Nacionalnog instituta za rak. Ali kada jednom metastazira, ova brojka se smanjuje na oko 3%.
Nažalost, simptomi karcinoma pankreasa (bol u stomaku, neobjašnjivi gubitak težine, novonastali dijabetes, žutica, itd.) su nespecifični i lako se mešaju sa simptomima drugih bolesti. A kada se pojave simptomi, rak je, obično, već u poodmakloj, neoperabilnoj fazi.
Devedeset pet procenata karcinoma pankreasa su takozvani duktalni adenokarcinomi pankreasa (PDAC), a mnogi od njih se razvijaju iz prekursorske lezije koja se zove intraepitelna neoplazija pankreasa (PanIN). Ovo čini otkrivanje pre-malignih lezija za PDAC—to jest, uglavnom PanIN-ove—kritičnim za dijagnostikovanje bolesti u ranoj fazi i za razumevanje biologije PanIN-a.
Osim što, suprotno onome što se dešava, na primer, kod kolorektalnog karcinoma, gde se polipi prekursora raka lako vide na kolonoskopiji i uklanjaju, problem sa rakom pankreasa leži u odsustvu neinvazivnih dijagnostičkih alata za rano otkrivanje PanIN-a. . Ovo takođe sprečava istraživanje PanIN biologije i geneze tumora pankreasa kod ljudi.
„Identifikovanje prekursorskih lezija za PDAC, uglavnom (…) PanIN-a“, pišu autori u svom radu, „moglo bi pružiti mogućnosti za ranu dijagnozu i razvoj efikasnijih terapija“.
Međutim, oni dodaju: „PanIN-ovi se ne dijagnostikuju trenutnim modalitetima snimanja. (…) postoji hitna potreba za razvojem metoda snimanja za PanIN dijagnozu i karakterizaciju, što bi moglo omogućiti ranu dijagnozu pre nego što se uspostavi PDAC.“
Upravo je to bio cilj nove studije. Istraživači su otkrili da je moguće otkriti PanIN-ove pomoću oblika MRI koji se zove difuziono tenzorsko snimanje ili DTI.
„DTI je metoda koja se oslanja na difuziju molekula vode unutar tkiva. Pošto se molekuli vode difunduju unutar ćelija i doživljavaju interakcije sa ćelijskim zidovima i drugim mikroskopskim objektima, oni služe kao endogeni tragač za mikrostrukturu tkiva“, kaže Šemeš.
MRI difuzionog tenzora se obično koristi za snimanje mozga, ali to ne isključuje njegovu upotrebu u drugim organima. Izmišljen je pre 30 godina, tako da nije nov, što je dobro ako se primenjuje na ljudskim pacijentima. „To nije nova metoda – jednostavno nikada nije primenjena u kontekstu lezija prekursora raka pankreasa“, napominje Šemeš.
„Karlos [Bilreiro, prvi autor studije]“, nastavlja on, „bio je taj koji je došao da me vidi sa ovom idejom“. Sedeli su zajedno i pokušali da shvate koja metoda MRI može da uporedi PanIN-ove, razlikujući ih od jednostavnih, benignih cista pankreasa.
„Napravili smo čitavu studiju o tome sa [koautorom] Tania Carvalho, sa platforme za histologiju Champalimaud fondacije. Ona je bila od velike pomoći u ovome—shvatili smo da postoje promene u mikrostrukturi tkiva zbog ovih PaniIN-ova. I u mojoj laboratoriji, snimanje mikrostrukturnih promena je ono što znamo kako najbolje da radimo“, ističe Šemeš.
„Ovaj rad je bio moguć samo zahvaljujući kombinovanoj stručnosti multidisciplinarnog tima istraživača predvođenog Noamom Šemešom, sastavljenog od radiologa i patologa, MRI inženjera i naučnika i veterinarskih patologa“, dodaje Bilreiro.
Pošto su istraživači započeli ovu saradnju između naučnika i kliničara imajući na umu prevođenje na klinike, najefikasnija strategija je zapravo bila testiranje metode koja već postoji, umesto da se razvija nešto potpuno novo—i nedokazano.
„Za potrebe prevođenja, uvek je veoma korisno i efikasno ako možete da modifikujete ili prilagodite postojeću metodu umesto da je razvijate“, objašnjava Šemeš. „Svaki MRI skener već ima implementiranu ovu metodu. Samo način na koji smo ga koristili je malo nov.“
Tim je bio u mogućnosti da otkrije, koristeći DTI, mikrostrukturne promene koje karakterišu PanIN-ove u uzorcima tkiva pankreasa i in vivo za transgene miševe koji su skloni razvoju ovih lezija. „Difuzija daje slikama nivo kontrasta koji nam omogućava da kažemo, ‘oh, PanIN je verovatno skriven u ovim pikselima'“, ističe Šemeš.
Istraživači su započeli snimanjem transgenih uzoraka tkiva pankreasa miša u jednom od najjačih MRI skenera na svetu, koji je laboratorija Shemesh nabavila 2015. godine: aparatu za magnetnu rezonancu ultravisokog polja od 16,4 Tesla. Za poređenje, 1,5T ili 3T skeneri se obično koriste u kliničkoj praksi.
Zatim su suočili DTI slike svakog uzorka sa histološkom analizom istog uzorka, kako bi utvrdili da li se lezije (mikrostrukturne promene) koje su videli poklapaju sa lezijama uočenim u histologiji uzoraka. Poklapali su se — i to vrlo precizno.
Histologija se sastoji u vizualizaciji, pod mikroskopom, tankih rezova pripremljenog tkiva (na primer, iz biopsije), da bi se videla struktura ćelija i tkiva i odredila priroda tumora.
„Koristeći potencijale najsavremenije opreme za magnetnu rezonancu koju imamo u našoj laboratoriji, uspeli smo da razvijemo tehniku mikroskopije magnetne rezonance koja nam omogućava da direktno uporedimo slike dobijene sa histološkim slajdovima“, kaže Bilreiro.
„Ova tehnika nam je omogućila da pokažemo da su napredne sekvence difuzionog snimanja – DTI – sposobne da otkriju pre-maligne lezije karcinoma pankreasa.“
Tim je dalje pokazao da se lezije mogu otkriti in vivo kod transgenih miševa. „Ovo smo uradili sa našim drugim velikim magnetom, skenerom od 9,4 Tesla“, objašnjava Šemeš. „I zapravo, takođe smo snimili miševe u više vremenskih tačaka na malom skeneru od 1 Tesle koji imamo“, što je ekvivalentno kliničkoj MRI mašini.
Konačno, snimili su uzorke ljudskog tkiva. „Dobili smo uzorke od pacijenata i pokazali da se naši rezultati generalizuju na ljude“, kaže Šemeš. „Uzeli smo delove ljudskog pankreasa i skenirali ih na isti način kao i uzorke miševa. Histologija i patologija uzoraka su pokazale da je DTI takođe efikasan i efikasan za otkrivanje ljudskih lezija.“
„Naš rad predstavlja dokaz koncepta i daje osnovu da se zaista uradi ispitivanje na ljudima, na pacijentima sa metodom koja je već u osnovi primenjena“, zaključuje on.
Jasno je da je potrebno više studija za svaku buduću kliničku upotrebu: „Tehničke razlike između MRI u osnovnim istraživanjima i kliničkog snimanja su očigledne“, pišu autori, „i (…) gubitak rezolucije [se] očekuje zbog hardverskih ograničenja u kliničkim skenerima i vremenska ograničenja prilikom snimanja pacijenata.
„Buduće studije bi trebalo da istraže da li se DTI može koristiti u kliničkom kontekstu za otkrivanje i karakterizaciju PanIN-a (…). Eventualne kombinacije DTI sa drugim dijagnostičkim alatima mogu se koristiti za povećanje specifičnosti, kao što su tečna biopsija i veštačka inteligencija.“
Što se tiče buduće saradnje u istraživanju i klinici, Shemesh je entuzijastičan. „Moje istraživanje je u pronalaženju kontrasta [na slikama], ali bih bio veoma srećan da sarađujem sa doktorima medicine ili radiolozima koji bi želeli da detaljnije ispitaju ovo i pomognu im da to mapiraju na većoj populaciji. Uvek je veoma zadovoljstvo je znati da nešto što ste razvili može pomoći pacijentima.“
Ističe i značaj ovakve saradnje. „Ovaj projekat se razvijao godinama. Bilo je potrebno mnogo truda da se razvije slika kod transgenih miševa, a Karlos i tehničar iz laboratorije, Franciska Fernandes, su veoma naporno radili na tome. Bio je to ogroman napor i ogromna količina I mislim da se na kraju isplatilo i da je na kraju bilo zaista uzbudljivo.“
„Verujem da ova studija predstavlja prekretnicu u istraživanju premalignih lezija karcinoma pankreasa“, ističe Bilreiro.
„Sada smo u mogućnosti da otkrijemo ove lezije kod životinja i bolje razumemo kako se razvija rak pankreasa. Takođe znamo da je DTI jednako efikasan u ljudskom pankreasu. Što se tiče njegove kliničke primene, biće potrebne dalje studije kako bi se tehnika prilagodila klinički kontekst i da se istraže mogućnosti intervencije ili nadzora za pre-maligne lezije.
„Ova studija stoga predstavlja prvi korak ka ranom otkrivanju raka pankreasa magnetnom rezonancom, čak i pre nego što se rak razvije.“
