Istraživači iz Kolumbije su konstruisali probiotičke bakterije koje obrazuju imuni sistem da uništava ćelije raka, otvarajući vrata za novu klasu vakcina protiv raka koje koriste prednosti prirodnih svojstava bakterija koje ciljaju tumor. Ove vakcine protiv mikrobnih karcinoma mogu biti personalizovane da napadnu primarni tumor i metastaze svakog pojedinca, a mogu čak i da spreče buduće recidive.
U studijama koje su koristile mišje modele uznapredovalog kolorektalnog karcinoma i melanoma, bakterijska vakcina je pojačala imuni sistem kako bi suzbila rast – ili u mnogim slučajevima eliminisala – primarni i metastatski karcinom. Sve dok zdrave delove tela ostavljamo na miru.
Nalazi su objavljeni 16. oktobra u časopisu Nature u radu pod naslovom „Vektori isporuke probiotičkih neoantigena za preciznu imunoterapiju raka“.
Bakterijska vakcina se pokazala posebno efikasnijom od terapijskih vakcina protiv raka na bazi peptida koje su korišćene u brojnim prethodnim kliničkim ispitivanjima raka.
„Važna prednost našeg sistema je njegova jedinstvena sposobnost da koordinira restrukturira i aktivira sve ruke imunog sistema da izazove produktivan antitumorski imuni odgovor. Verujemo da je to razlog zašto sistem tako dobro funkcioniše u naprednim modelima solidnih tumora koji su bili posebno teški za lečenje drugim imunoterapijama“, kaže Andrev Redenti, MD / Ph.D. student na Vagelos koledžu lekara i hirurga Univerziteta Kolumbija koji je pomogao u vođenju studije.
„Neto efekat je da je bakterijska vakcina u stanju da kontroliše ili eliminiše rast naprednih primarnih ili metastatskih tumora i produži preživljavanje kod mišjih modela“, kaže Jongvon Im, dr. student na Univerzitetu Kolumbija koji je pomogao u vođenju aspekata bakterijskog inženjeringa studije.
Bakterijska vakcina je personalizovana za svaki tumor.
„Svaki rak je jedinstven — tumorske ćelije sadrže različite genetske mutacije koje ih razlikuju od normalnih zdravih ćelija. Programiranjem bakterija koje usmeravaju imuni sistem da cilja ove mutacije specifične za rak, možemo da osmislimo efikasnije terapije koje stimulišu imuni sistem pacijenta da detektuju i ubijaju njihove ćelije raka“, kaže dr Nikolas Arpaja, vanredni profesor mikrobiologije i imunologije na Vagelos koledžu lekara i hirurga Univerziteta Kolumbija koji je rukovodio istraživanjem sa dr Talom Daninom, vanrednim profesorom biomedicine Inženjering na Columbia’s School of Engineering.
„Kako nastavljamo da integrišemo dodatne optimizacije bezbednosti kroz dalje genetsko programiranje, sve smo bliži tački testiranja ove terapije kod pacijenata“, dodaje on.
Bakterije se koriste u lečenju raka od kasnog 19. veka, kada je dr Vilijam Koli, koji je bio hirurg u njujorškoj bolnici, primetio regresiju tumora kod podskupine pacijenata sa neoperabilnim tumorima kojima su ubrizgane bakterije. Bakterije se i danas koriste kao terapijski lekovi kod pacijenata sa ranim stadijumom raka mokraćne bešike.
Istraživači sada znaju da neke bakterije mogu prirodno da migriraju i kolonizuju tumore, gde mogu da napreduju u okruženju koje je često lišeno kiseonika i da lokalno izazove imuni odgovor.
Ali kada se koriste na ovaj način, bakterije obično ne kontrolišu precizno ili usmeravaju imuni odgovor da napadnu rak. „Ovi kvaliteti sami po sebi obično ne daju bakterijama dovoljno snage da stimulišu imune odgovore sposobne da unište tumor, ali su dobra polazna tačka za izgradnju novog domena terapije raka“, kaže dr Nikolas Arpaja.
Novi sistem počinje sa probiotičkim sojem bakterije E. coli. Istraživači su zatim napravili višestruke genetske modifikacije kako bi precizno kontrolisali način na koji bakterije stupaju u interakciju i edukovali imuni sistem da izazove ubijanje tumora.
Konstruisane bakterije kodiraju proteinske mete – nazvane neoantigeni – koji su specifični za rak koji se leči. Ovi neoantigeni koji se isporučuju bakterijama treniraju imuni sistem da cilja i napada ćelije raka koje eksprimiraju iste proteine.
Neoantigeni se koriste kao mete tumora tako da normalne ćelije, kojima nedostaju ovi proteini koji označavaju rak, ostaju na miru. Zbog prirode bakterijskog sistema i dodatnih genetskih modifikacija koje su konstruisali naučnici, ove terapije bakterijskog raka takođe istovremeno prevazilaze imunosupresivne mehanizme koje tumori koriste da blokiraju imuni sistem.
Ove genetske modifikacije su takođe dizajnirane da blokiraju urođenu sposobnost bakterija da izbegnu imunološke napade na sebe. Kao bezbednosna mera, ovo znači da imuni sistem može lako prepoznati i eliminisati stvorene bakterije i brzo se uklanjaju iz tela ako ne pronađu tumor.
Kada su testirani na miševima, istraživači su otkrili da ove zamršeno programirane vakcine protiv bakterijskog raka regrutuju širok spektar imunih ćelija koje napadaju tumorske ćelije, sve dok sprečavaju odgovore koji bi normalno potisnuli imunološke napade usmerene na tumor.
Bakterijska vakcina je takođe smanjila rast raka kada se davala miševima pre nego što su razvili tumore, i sprečila ponovni rast istih tumora kod miševa koji su bili izlečeni, što sugeriše da vakcina može imati sposobnost da spreči povratak raka kod pacijenata koji su iskusili remisija.
Kod ljudi, prvi korak u stvaranju ovih mikrobnih vakcina bio bi sekvenciranje raka pacijenta i identifikacija njegovih jedinstvenih neoantigena koristeći bioinformatiku. Zatim bi bakterije bile konstruisane da proizvode velike količine identifikovanih neoantigena, kao i drugih imunomodulatornih faktora.
Kada se unesu u pacijenta čiji tumori treba da se leče, bakterije bi se uputile ka tumorima, osećale bi se kao kod kuće i stalno proizvodile i isporučivale svoj teret konstruisanih „lekova“.
Kada se aktivira bakterijskom vakcinom, imuni sistem bi bio podstaknut da eliminiše ćelije raka koje su se proširile po celom telu i spreči dalji razvoj metastaza.
Pošto svaki tumor ima svoj skup neoantigena, imunoterapija će biti prilagođena svakom pacijentu. „Vreme do tretmana će prvo zavisiti od toga koliko dugo je potrebno da se sekvencira tumor. Zatim samo treba da napravimo sojeve bakterija, što može biti prilično brzo. Bakterije mogu biti jednostavnije za proizvodnju nego neke druge platforme za vakcinu“, kaže Danino.
Bakterije su takođe dizajnirane da se suprotstave sposobnosti raka da brzo mutira i izbegne lečenje. „Pošto nam naša platforma omogućava da isporučimo toliko različitih neoantigena, teoretski postaje teško za tumorske ćelije da izgube sve te ciljeve odjednom i izbegnu imuni odgovor“, kaže Arpaia.
Istraživači smatraju da bi njihov pristup mogao uspeti tamo gde ranije vakcine protiv raka nisu. U poslednjem, dok imuni odgovori protiv tumorskih neoantigena mogu biti indukovani, direktna modulacija imunosupresivnog okruženja tumora nije postignuta do tog stepena.
Arpaia dodaje: „Bakterije dozvoljavaju isporuku veće koncentracije lekova nego što se može tolerisati kada se ova jedinjenja isporučuju sistemski kroz celo telo. Ovde možemo ograničiti isporuku direktno na tumor i lokalno modulirati način na koji stimulišemo imuni sistem.“ „
