U današnjim društvima koja stare, bolesti kostiju i zglobova postaju sve češće. Na primer, samo u Japanu, preko 12 miliona ljudi pati od osteoporoze, stanja koje ozbiljno slabi kosti i čini ih krhkim. Ako želimo da pronađemo efikasne tretmane za takve poremećaje, razumevanje ćelijskih procesa uključenih u održavanje koštanog i zglobnog tkiva je suštinski prvi korak.
Osteoklasti su posebno važan tip ćelija uključenih u održavanje kostiju. Ove ćelije apsorbuju staru ili oštećenu kost i probavljaju je, omogućavajući telu da ponovo koristi neophodne materijale kao što je kalcijum i ustupa mesto novim kostima. Kao što se moglo očekivati, razne bolesti kostiju nastaju kada osteoklasti ne ispunjavaju svoju ulogu kako treba. Naučnici istražuju mehanizme koji regulišu proliferaciju i diferencijaciju ćelija prekursora u osteoklaste.
Zanimljivo, u studiji objavljenoj 2020. godine, istraživači sa Tokijskog univerziteta nauke (TUS) predvođeni profesorom Tadajošijem Hajatom otkrili su da je protein 4 (Cpeb4) koji vezuje citoplazmatski element poliadenilacije neophodan u diferencijaciji osteoklasta.
Takođe su otkrili da je ovaj protein, koji reguliše stabilnost i translaciju molekula RNK (mRNK), transportovan u specifične strukture unutar jezgra ćelije kada je indukovana diferencijacija osteoklasta. Međutim, kako se ovo preseljenje dešava i šta tačno Cpeb4 radi unutar ovih nuklearnih struktura i dalje ostaje misterija.
Sada, u nedavnoj studiji objavljenoj u Journal of Cellular Physiology 29. januara 2024. godine, prof. Haiata i g. Iasuhiro Arasaki iz TUS-a su se pozabavili ovim prazninama u znanju. Motivisani složenim i složenim procesom diferencijacije osteoklasta, nastojali su da detaljnije shvate kako je uključen „životni ciklus“ mRNK, odnosno metabolizam mRNK.
Prvo, istraživači su uveli strateške modifikacije Cpeb4 proteina i izveli niz eksperimenata u ćelijskim kulturama. Otkrili su da je lokalizacija Cpbe4 u gore navedenim nuklearnim telima nastala zahvaljujući njegovoj sposobnosti da se veže za molekule RNK.
Nakon toga, tražeći da shvate ulogu Cpeb4 u jezgru, istraživači su pokazali da se Cpeb4 ko-lokalizirao sa određenim faktorima spajanja mRNA. Ovi proteini su uključeni u proces spajanja mRNA, što je ključni korak u metabolizmu mRNA. Jednostavno rečeno, omogućava ćeliji da proizvodi različite zrele molekule iRNK (i na kraju proteine) iz jednog gena.
Kroz sekvenciranje RNK i analizu gena u ćelijama osiromašenim Cpeb4, otkrili su da Cpeb4 menja ekspresiju više gena povezanih sa događajima spajanja u sveže diferenciranim osteoklastima. Konačno, dalji eksperimenti su otkrili da je Cpeb4 samo promenio obrasce spajanja Id2 mRNA, esencijalnog proteina za koji se zna da reguliše diferencijaciju i razvoj osteoklasta.
Sve u svemu, ova studija baca važno svetlo na mehanizme koji regulišu diferencijaciju osteoklasta.
„Kroz ovo istraživanje, uspeli smo da identifikujemo važne faktore uključene u regulisanje spajanja mRNK tokom procesa diferencijacije osteoklasta i dobili smo nova saznanja u vezi sa kontrolom spajanja mRNK tokom diferencijacije osteoklasta,“ komentariše prof. Hajata.
Dok je doprinos Cpeb4 manji od doprinosa RANKL-a, signalnog faktora koji indukuje diferencijaciju osteoklasta, ciljanje na Cpeb4 može imati prednost u smanjenju neželjenih efekata postojećih lekova jer bi prevelika inhibicija diferencijacije osteoklasta sa RANKL inhibitornim antitelima zaustavila remodeliranje kostiju.
Važno je da rezultati doprinose detaljnijem razumevanju načina na koji se kosti održavaju. „Iako smo u našoj studiji koristili kultivisane ćelije miša, postoje i istraživački izveštaji koji pokazuju korelaciju između varijacija u genu CPEB4 i gustine kostiju kod ljudi“, kaže prof. Hajata. „Nadamo se da će naši nalazi pomoći da se razjasni odnos između ova dva u bliskoj budućnosti.
Što je najvažnije, nalazi ove studije mogu se pokazati kao ključna odskočna daska za unapređenje dijagnostičkih tehnika i tretmana za bolesti kostiju i zglobova. GVAS analiza je pokazala korelaciju između polimorfizama pojedinačnih nukleotida u intronima regiona gena CPEB4 i procenjene gustine kostiju. Stoga je moguće da se ekspresija i aktivnost CPEB4 mogu koristiti kao dijagnostički kriterijumi.
Međutim, istraživači primećuju da je nejasno da li Cpeb4 zapravo reguliše metabolizam kostiju in vivo. Stoga bi pojašnjenje molekularne osnove Cpeb4 u metabolizmu kostiju kod miševa pomoglo da se uspostavi terapijski pristup. Pored toga, nedavne studije su izvestile da se Cpeb4 eksprimuje u različitim ćelijama raka i doprinosi preživljavanju ćelija raka. Kod raka, Cpeb4 doprinosi stabilnosti mRNA, iako regulacija spajanja može postojati.
„Otkriće dela mehanizama pomoću kojih Cpeb4 kontroliše diferencijaciju osteoklasta moglo bi da dovede do razjašnjenja patologija, uključujući osteoporozu i reumatoidni artritis, i na kraju postane osnova za razvoj novih terapijskih lekova“, zaključuje prof. Hajata.
