Lekar sa Medicinskog fakulteta Univerziteta u Indijani pravi korake u razumevanju molekularnog porekla bolesti masne jetre, vodećeg uzroka otkazivanja jetre u Sjedinjenim Državama. Identifikovanjem kritične uloge koju ciklus ureje igra u svom razvoju, njegovi nalazi bi mogli da utrju put novim lekovima za lečenje ove trenutno neizlečive bolesti.
U studiji koja je nedavno objavljena u Cell Metabolism, Brian DeBosch, MD, Ph.D., profesor pedijatrije na Medicinskom fakultetu IU i odgovarajući autor studije, otkrio je kritičnu vezu između defekata u ciklusu uree, ključnog procesa u detoksikaciji. amonijaka u telu, i razvoj masne bolesti jetre.
Sprovedena tokom njegovog boravka na Univerzitetu Vašington u Sent Luisu, studija je otkrila da ovi defekti ciklusa uree dovode do sekundarnog oštećenja ciklusa trikarboksilne kiseline (TCA), ključnog puta za energetski metabolizam. Ovaj poremećaj dovodi do neefikasnog iskorišćenja kalorija i prekomernog skladištenja masti u jetri, što kasnije može izazvati upalu i fibrozu, doprinoseći progresiji bolesti.
„Dečja bolest masne jetre može biti mnogo agresivnija i teže se lečiti od odraslih oblika bolesti“, rekao je DeBosch. „Uz ovo, ne postoje odobreni tretmani za pedijatrijski MASLD i MASH, iako MASH najbrže raste kod dece. Zato je naše istraživanje fokusirano na rešavanje ove neverovatno hitne potrebe.“
Dva tipa bolesti masne jetre su steatotična bolest jetre povezana sa metaboličkom disfunkcijom (MASLD) i steatohepatitis povezan sa metaboličkom disfunkcijom (MASH). Oba stanja uključuju prekomerno nakupljanje masti u jetri, što može dovesti do otkazivanja jetre ako se ne leči. Incidencija MASLD i MASH brzo raste među decom, gde je bolest često izraženija.
DeBosch je sarađivao na studiji sa vanrednim profesorom hirurgije i medicine Jin Caom, doktorom nauka, MPH na Univerzitetu Vašington u Sent Luisu. Cao je analizirao metabolite u krvi iz grupe od 106.600 zdravih pacijenata iz Biobanke Ujedinjenog Kraljevstva. Njen pregled je otkrio da određeni metaboliti povezani sa metabolizmom azota i energije, kao i mitohondrijalnom funkcijom, mogu predvideti rizik od teških oboljenja jetre čak i kod zdravih osoba.
Cao je rekao da nalazi ove translacione studije, takođe podržani istraživanjem na miševima, naglašavaju kritičnu ulogu ciklusa ureje u razumevanju teških bolesti jetre.
„MASLD i MASH su značajni zdravstveni problemi koji su usko povezani sa drugim metaboličkim stanjima i povećanim rizikom od raznih karcinoma“, rekla je ona. „Ovo otkriće obećava napredak u prevenciji i lečenju ovih ozbiljnih stanja.“
U studiji iz 2022. u Cell Reports Medicine, DeBosch i njegov tim su otkrili da primena enzima zvanog pegilovana arginin deiminaza (ADI-PEG 20) značajno poboljšava simptome masne jetre i gojaznosti kod miševa, nudeći obećavajuće uvide za buduće terapije. Njihova najnovija otkrića dalje sugerišu da bi ciljanje na rukovanje azotom u jetri, proces povezan sa ciklusom ureje, mogao biti efikasan pristup lečenju.
Pored toga, njihovo istraživanje je pokazalo da je davanje miševima prekursora adenin dinukleotida (NAD+), važnog posrednika koji podstiče funkciju TCA ciklusa, takođe poboljšalo funkciju u njihovim modelima istraživanja. Gledajući unapred, DeBosch planira da nastavi da istražuje efekte ADI-PEG 20 i NAD+ kako bi istražio njihove molekularne veze između ciklusa uree i TCA.
„Želim da istražim najbolje puteve za ciljanje ovih defekata, tako da budući lekovi koji koriste ovu biologiju mogu biti efikasniji i precizniji u lečenju osoba sa masnom bolešću jetre“, rekao je DeBosch.
