Istraživači iz Dečje bolnice u Filadelfiji (CHOP), Dečje istraživačke bolnice St. Jude (Sent Jude) i Dečje onkološke grupe (COG) danas su objavili značajnu promenu paradigme u razumevanju akutne limfoblastne leukemije T-loze (T-ALL) , agresivni i visokorizični oblik raka, do onog koji je često vođen genetskim promenama u nekodirajućim delovima naše DNK.
Saradnička studija objavljena je danas u časopisu Priroda.
Mnoga deca, adolescenti i mladi odrasli pacijenti sa T-ALL tradicionalno dobro reaguju na početni tretman. Međutim, pacijenti koji imaju recidiv ili bolest otpornu na lečenje često se suočavaju sa strašnom prognozom. S obzirom na agresivnu prirodu i brzu progresiju bolesti, i ograničeno razumevanje genetske osnove T-ALL, istraživači su videli hitnu potrebu za novim i efikasnim pristupima dijagnozi i lečenju.
„Ovaj rad je prvi koji je prevazišao prethodne barijere i sveobuhvatno profilisao ceo genom, otkrivajući kritične uvide u više od 1.300 dece, adolescenata i mladih odraslih sa T-ALL“, rekao je David T. Teachei, MD, lekar koji prisustvuje, direktor Klinička istraživanja u Centru za istraživanje raka u detinjstvu pri CHOP-u i predsedavajuća Komiteta za bolest akutne limfoblastne leukemije u COG.
„Ovi nalazi predstavljaju značajan klinički napredak, jer je cilj lečenja T-ALL sprečavanje recidiva, što zahteva identifikaciju pacijenata koji su najugroženiji. Ovi podaci sada omogućavaju da se rizikuje stratifikacija pacijenata sa leukemijom T-ćelija, identifikujući one sa visok rizik od recidiva kako bismo ih mogli lečiti novijim ili alternativnim lekovima.“
Prethodne studije nisu mogle da identifikuju važne genetske promene u T-ALL, jer su se fokusirale na kodirajući genom, deo DNK koji kodira proteine, gradivne blokove ćelija. Međutim, samo 1% DNK kodira, dok se ostalih 99% naziva nekodirajućim.
Nekada se smatralo beskorisnim, naučnici sada prepoznaju da nekodirajući region igra ključnu ulogu u regulisanju bioloških procesa. On signalizira ćeliji kada treba da proizvodi određene proteine, poput čuvara prelaza koji pomaže ljudima da bezbedno pređu ulicu.
U ovom slučaju, istraživači su proučavali više od 1.300 pacijenata lečenih u kliničkom ispitivanju COG AALL0434 i sekvencirali i tumorske i netumorske genome svakog pacijenta. Dok su istraživači ranije sumnjali da nekodirajuća DNK u T-ALL igra važnu ulogu, nalazi ove studije su prvi koji su to utvrdili u velikoj meri.
Studija je otkrila da oko 60% genetskih promena koje izazivaju T-ALL ćelije raka nisu kodirajuće promene. Ovo suštinski menja način na koji istraživači razmišljaju o T-ALL-u, nudeći bolje razumevanje biologije bolesti. Ovo dovodi do inovativnih tretmana, uključujući nove imunoterapije razvijene u CHOP i St. Jude.
Tradicionalno, pacijenti sa T-All su kategorisani prema riziku na osnovu njihovog odgovora na terapiju i imunofenotipa, koji profiliše proteine ćelijske površine kao deo dijagnostičke obrade. Dok ekspresija proteina na površini ćelije pomaže u definisanju T-ALL podtipova, nije se pokazala efikasnom u doslednom identifikovanju pacijenata koji imaju dobru prognozu.
Novi sveobuhvatni podaci otkrili su zašto, snažno sugerirajući da genomski pristup zameni trenutnu imunofenotipsku klasifikaciju. Kao rezultat toga, istraživači su razvili modele koji uključuju genetiku i odgovor na lečenje kako bi se tačno stratifikovao rizik kod pacijenata sa T-ALL i trenutno su u procesu validacije rezultata koristeći uzorke pacijenata iz sledećeg ispitivanja COG T-ALL.
„Bilo je zapanjujuće koliko su ove nekodirajuće promene bile obilne i koliko su od njih predstavljali poremećaj perturbacije pojačivača, bilo da se radi o otmici ili koopciji postojećeg pojačivača, ili promenama koje su generisale novi pojačivač“, rekao je Charles Mullighan, MBBS, MD, Dečja istraživačka bolnica St. Jude, zamenik direktora Opšteg centra za rak i član Odeljenja za patologiju.
„Sada imamo mnogo jači okvir da ove izmene vratimo u laboratoriju i kažemo da sada imamo bolje informacije da napravimo prave modele za razumevanje biologije, a zatim da testiramo terapiju. Imamo veoma jasne informacije da su to vrste izmena na koje ljudi treba da se fokusiraju da bi napravili dijagnostički test.“
Istraživači su uspeli da klasifikuju T-ALL u 15 podtipova sa različitom ekspresijom gena i genomskim pokretačima, uključujući prethodno nedefinisane podtipove. Oni su precizirali klasifikaciju poznatih podtipova i pokazali da lezije pokretača, druge genetske promene i originalni tip ćelije rade zajedno da definišu genomski podtip i kliničke i biološke karakteristike stanja.
Takođe su primetili značajnu vezu između vrste genskih promena i ishoda kod T-ALL. Ovo novo zapažanje pokazuje da ne samo koji gen je izmenjen u ćelijama raka, već i kako je izmenjen, pomaže u definisanju prognoze i šanse za izlečenje.
„Buduća istraživanja moraju nastaviti da utvrđuju šire primene za ovaj pristup“, rekao je Teachei. „Ovi nalazi nude snažnu mapu puta za poboljšanje ishoda pacijenata i izlečenje više dece i odraslih sa T-ALL.“
