Metabolički i imuni putevi su visoko regulisani i isprepleteni višestrukim mehanizmima za upravljanje metaboličkim zdravljem. Disregulacija ovih puteva leži u osnovi razvoja metaboličkih bolesti kao što su gojaznost i dijabetes tipa 2 (T2D), koji su poslednjih godina postali rasprostranjeni širom sveta.
Do sada, molekularni mehanizmi za interakciju metaboličkih i imunoloških puteva nisu u potpunosti shvaćeni. Šuai Čen i Hong-Ju Vang, zajedno sa članovima laboratorije Ki Vangom i Ping Rongom, pokušali su da odrede mehanizme za interakciju. Njihov rad je objavljen u časopisu Science China Life Sciences.
Kao važan energetski senzor, AMP-aktivirana protein kinaza (AMPK) može reagovati na energetski status kako bi održala metaboličku homeostazu. Energetski status je povezan sa proizvodnjom reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) u makrofagima, koji su povišeni kod gojaznosti. Međutim, nije jasno kako se proizvodnja ROS povećava u prisustvu dovoljno energije u makrofagima.
Protein koji aktivira Rab-GTPazu (RabGAP) TBC1D1 je supstrat za AMPK. Prethodne studije su pokazale da AMPK kinaza može regulisati fosforilaciju serina-231 na proteinu TBC1D1, menjajući tako njegovu GAP aktivnost. TBC1D1 S231A mutacija može izazvati lažni energetski dovoljan signal. Istraživačka grupa je pokazala da mutacija TBC1D1 S231A rezultira gojaznošću, hiperglikemijom, insulinskom rezistencijom, hiperlipidemijom, bezalkoholnom masnom jetrom i drugim metaboličkim bolestima kod miševa.
Ovde je tim otkrio da su nivoi ROS-a u makrofagima dobijenim iz koštane srži (BMDM) i makrofagima masnog tkiva TBC1D1 S231A miševa značajno viši od onih kod miševa divljeg tipa. Štaviše, makrofagi iz TBC1D1 S231A miševa su pokazali polarizaciju makrofaga tipa M1 (klasično aktiviranu).
Nasuprot tome, nivoi ROS su značajno smanjeni i u makrofagima koštane srži i u makrofagima masnog tkiva kod TBC1D1 nokaut (KO) miševa koji su bili mršaviji od VT kontrola. Makrofagi iz TBC1D1-KO miševa su pokazali polarizaciju makrofaga tipa M2 (alternativno aktivirana).
Da bi se utvrdila uloga TBC1D1 u makrofagima kod gojaznosti, tim je sproveo eksperiment prenosa koštane srži. Koštana srž TBC1D1 S231A miševa je transplantirana u miševe divljeg tipa, a miševi primaoci su razvili gojaznost. Ovi podaci sugerišu da je TBC1D1 ključni regulator proizvodnje reaktivnih vrsta kiseonika i inflamatornih stanja u makrofagima za promovisanje gojaznosti.
Tim je zatim istražio kako TBC1D1 reguliše proizvodnju ROS u makrofagima. Otkrili su da TBC1D1 reguliše mali G protein Rab8a da upravlja proizvodnjom ROS-a u makrofagima. Oblik Rab8a vezan za BDP povećao je proizvodnju ROS u ćelijama. Rab8a nokaut miševi specifični za koštanu srž imali su manju telesnu težinu sa smanjenom M1 polarizacijom. Mehanički, Rab8a vezan za GDP je interagovao sa NADPH oksidazom NOKS2 u makrofagima da bi promovisao proizvodnju ROS. Ovi podaci sugerišu da mutacija TBC1D1 S231A može povećati proizvodnju ROS povećanjem Rab8a vezanog za BDP, i shodno tome izazvati upalu.
Da bi dalje proverio ulogu ROS u napredovanju gojaznosti kod miševa TBC1D1 S231A, tim je koristio TtSOD čistač ROS koji je ušao u telo kroz creva i ciljao makrofage u masnom tkivu posebno. Tretman TtSOD je ublažio gojaznost i upalu u masnom tkivu TBC1D1 S231A miševa, a takođe je poboljšao metaboličke bolesti kao što su hiperglikemija, hiperinsulinemija, hiperholesterolemija i insulinska rezistencija.
Štaviše, TtSOD tretman je takođe ublažio gojaznost izazvanu ishranom i povezane metaboličke poremećaje kao što su hiperglikemija, hiperholesterolemija i insulinska rezistencija.
Ukratko, ova studija razjašnjava novi regulatorni mehanizam koji reguliše proizvodnju ROS-a u makrofagima kao odgovor na preopterećenje energije, u kojem TBC1D1 i njegov nizvodni cilj Rab8a formiraju kompleks koji reaguje na energiju sa NOKS2 za kontrolu proizvodnje ROS-a i posledične upale. Ovi nalazi imaju implikacije na otkrivanje lekova za borbu protiv gojaznosti.
