Jedan od najzbunjujućih aspekata za pacijente sa dijabetesom mellitusom tipa 2 je to što imaju visok nivo glukoze natašte. To je zato što se kod ovih pacijenata otpornih na insulin pokreće proizvodnja glukoze u jetri, proces koji je još uvek pun pitanja za naučnu zajednicu.
Sada, pregledni članak objavljen u časopisu Trendovi u endokrinologiji i metabolizmu predstavlja sveobuhvatan pregled najvažnijih napredaka u razumevanju ovog mehanizma. Takođe pomaže da se identifikuju novi ciljevi lekova u borbi protiv dijabetes melitusa tipa 2, koji Svetska zdravstvena organizacija (SZO) smatra jednom od pandemija 21. veka.
Studiju vodi profesor Manuel Vaskuez-Carrera, sa Fakulteta za farmaciju i prehrambene nauke Univerziteta u Barseloni, UB Instituta za biomedicinu (IBUB), Istraživačkog instituta Sant Joan de Deu (IRSJD) i Centra za biomedicinska istraživanja Mreža za dijabetes i pridružene metaboličke bolesti (CIBERDEM).
Među učesnicima studije su stručnjaci Ema Barozo, Havijer Jurado-Agilar i Ksavijer Palomer (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM) i profesor Valter Vali, sa Univerziteta u Lozani (Švajcarska).
Dijabetes melitus tipa 2 je sve češća hronična bolest koja dovodi do visokog nivoa cirkulišuće glukoze – goriva za ćelijsku energiju – usled nedostatka insulinskog odgovora u telu. Može da izazove ozbiljno oštećenje organa i procenjuje se da je nedovoljno dijagnostikovan u velikom procentu obolele populacije širom sveta.
Kod pacijenata, put sinteze glukoze u jetri (glukoneogeneza) je hiperaktiviran, proces koji se može kontrolisati lekovima kao što je metformin.
„Nedavno su identifikovani novi faktori uključeni u kontrolu hepatične glukoneogeneze. Na primer, studija naše grupe otkrila je da faktor diferencijacije rasta (GDF15) smanjuje nivoe proteina uključenih u glukoneogenezu jetre“, kaže profesor Manuel Vaskez-Karera, sa Odeljenja za farmakologiju, toksikologiju i terapijsku hemiju UB.
Da bi se postigao napredak u borbi protiv ove patologije, takođe će biti neophodno da se dalje proučavaju putevi kao što je TGF-β, koji je uključen u progresiju bolesti masne jetre povezane sa metaboličkom disfunkcijom (MASLD), veoma rasprostranjene patologije koja često koegzistira. sa dijabetes melitusom tipa 2.
„TGF-β igra veoma značajnu ulogu u progresiji fibroze jetre i postao je jedan od najvažnijih faktora koji mogu doprineti povećanju hepatične glukoneogeneze, a samim tim i dijabetes melitusa tipa 2. Stoga, proučavanje učešća TGF-a β put u regulaciji hepatične glukoneogeneze mogao bi pomoći u postizanju bolje kontrole glikemije“, kaže Vaskuez-Carrera.
Međutim, delovanje na jedan faktor za poboljšanje regulacije glukoneogeneze ne izgleda kao dovoljna terapijska strategija za adekvatnu kontrolu bolesti.
„Bilo bi važno biti u mogućnosti da dizajniramo kombinovane terapije koje bi mogle da uzmu u obzir različite faktore koji su uključeni u poboljšanje pristupa dijabetes melitusu tipa 2″, kaže Vaskuez-Carrera.
„Danas postoji nekoliko molekula—TGF-β, TOKS3, TOKS4, itd.—koji se mogu smatrati terapijskim ciljevima za dizajniranje budućih strategija za poboljšanje dobrobiti pacijenata. Njihova efikasnost i sigurnost će odrediti njihov terapeutski uspeh. Ne možemo izgubiti iz vida činjenice da kontrola prekomerne aktivacije hepatične glukoneogeneze kod dijabetes melitusa tipa 2 ima dodatnu poteškoću: to je ključni put za omogućavanje dostupnosti glukoze u situacijama gladovanja, fino je modulisan brojnim faktorima i to otežava regulaciju.“
Zanimljivo je da su drugi faktori uključeni u kontrolu glukoneogeneze takođe identifikovani kod pacijenata hospitalizovanih sa COVID-19 koji su pokazali visoke nivoe glukoze. „Hiperglikemija je bila veoma rasprostranjena kod pacijenata hospitalizovanih sa COVID-19, što izgleda povezano sa sposobnošću SARS-CoV-2 da indukuje aktivnost proteina uključenih u glukoneogenezu jetre“, primećuje stručnjak.
Mehanizmi delovanja metformina, najčešće propisivanog leka za lečenje dijabetesa tipa 2, koji smanjuje hepatičnu glukoneogenezu, još uvek nisu u potpunosti shvaćeni.
Sada je otkriveno da lek smanjuje glukoneogenezu putem inhibicije kompleksa IV mitohondrijalnog lanca transporta elektrona. Ovo je mehanizam nezavisan od do sada poznatih klasičnih efekata kroz aktivaciju AMPK proteina, senzora energetskog metabolizma ćelije.
„Inhibicija aktivnosti mitohondrijalnog kompleksa IV metforminom – a ne kompleksom I kao što se ranije mislilo – smanjuje dostupnost supstrata potrebnih za sintezu glukoze u jetri“, kaže Vaskuez-Carrera.
Pored toga, metformin takođe može da smanji glukoneogenezu svojim efektima na creva, što dovodi do promena koje na kraju smanjuju proizvodnju glukoze u jetri u jetri.
„Dakle, metformin povećava uzimanje i korišćenje glukoze u crevima i stvara metabolite koji su sposobni da inhibiraju glukoneogenezu kada stignu do jetre preko portalne vene. Konačno, metformin takođe stimuliše lučenje GLP-1 u crevima, inhibitora glukoneogeneze u jetri. to doprinosi njegovom antidijabetičkom efektu“, objašnjava on.
Za sada, tim predvođen Vaskezom-Karerom nastavlja svoj istraživački rad na dešifrovanju mehanizama pomoću kojih bi GDF15 mogao da reguliše glukoneogenezu jetre.
„Paralelno, želimo da dizajniramo nove molekule koji povećavaju nivoe GDF15 u cirkulaciji. Ako imamo moćne induktore GDF15, mogli bismo da poboljšamo glikemiju kod ljudi sa dijabetesom mellitusom tipa 2 smanjenjem hepatične glukoneogeneze, ali i drugim delovanjem ovog citokina,“ zaključuje istraživač.
