Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) i frontotemporalna demencija (FTD) su neurodegenerativne bolesti koje se obično javljaju kod ljudi srednjih godina. FTD je drugi posle Alchajmerove bolesti po učestalosti demencije. I ALS i FTD nastaju zbog neuronske degeneracije kroz mehanizme koji ostaju nejasni.
Tim dr Iun-Ru (Rubi) Chen u Centru za istraživanje genomike (GRC), Academia Sinica nedavno je otkrio novi patološki mehanizam za neuronsku degeneraciju koristeći sintetičke peptide. Takođe su otkrili da disaharid može povećati preživljavanje neurona i smanjiti degeneraciju. Rezultat daje terapijske strategije za buduće lečenje ovih neurodegenerativnih bolesti. Studija je objavljena u časopisu Science Advances 23. februara 2024.
Pacijenti sa ALS doživljavaju progresivnu atrofiju mišića i paralizu zbog degeneracije motornih neurona u kičmenoj moždini, moždanom stablu ili motornom korteksu. Naučnik Stiven Hoking i bivša američka zvezda bejzbola Lu Gerig su imali ALS. S druge strane, pacijenti sa FTD ispoljavaju simptome kao što su pogoršanje ponašanja i jezička oštećenja usled degeneracije neurona u frontalnom i temporalnom režnju. Holivudska akciona zvezda Brus Vilis najavio je povlačenje 2022. godine zbog FTD.
Laboratorija dr Čena je dugo bila posvećena proučavanju neurodegenerativnih bolesti povezanih sa pogrešnim savijanjem proteina. ALS i FTD se razlikuju po kliničkim simptomima, ali dele mnoge patološke karakteristike i genetske varijacije. Klinički podaci pokazuju da su više od 90% ALS i oko 70% pacijenata sa FTD sporadični slučajevi, što otežava analizu osnovnih genetskih varijacija povezanih sa bolešću. Međutim, u slučajevima pronađenim u istoj porodici, najčešća genetska mutacija za obe bolesti potiče od ekspanzije GGGGCC (G4C2) sekvence2 u genu C9ORF72.
Istraživački tim je prvo koristio sintetičke poli-GR/-PR peptide sa različitim ponavljanjima. Eksperimenti su potvrdili da ponavljanja poli-GR za više od 25-30 puta smanjuju preživljavanje neurona i oštećene ćelijske i nuklearne membrane. Studija je takođe otkrila da je oštećenje nastalo interakcijom sa nukleinskim kiselinama, narušavajući važne ćelijske funkcije kao što su DNK, RNK i sinteza proteina.
Dalji eksperimenti sa ćelijama koje eksprimiraju poli-GR/-PR dali su iste rezultate, čime je po prvi put potvrđen ovaj mehanizam bolesti. Ovaj nalaz razjašnjava patološki mehanizam broja ponavljanja G4C2 kod pacijenata.
U saradnji sa timom dr. U-Ser Jenga u Nacionalnom centru za istraživanje sinhrotronskog zračenja (NSRRC), tim je dalje ispitao strukture poli-GR i poli-PR koristeći rasejanje Ks-zraka pod malim uglom (SAKSS). Zajedno sa kompjuterskim simulacijama, SAKSS podaci su pokazali da kada se poli-GR ponavljanja premašuju 25-30 puta, mogu se formirati meke spiralne strukture. Ovi rezultati koreliraju toksičnost mekih spiralnih struktura u funkciji dužine ponavljanja poli-GR i poli-PR.
Pošto zreli neuroni ne mogu da se razmnožavaju, povećanje vitalnosti ćelija je cilj terapije za neurodegenerativne bolesti kao što su ALS i FTD. Da bi identifikovao moguće terapeutske lekove, istraživački tim je koristio biblioteku molekula heparan sulfata osnovanu u laboratoriji dr Shang-Cheng Hung, istaknutog istraživača u GRC. Iz skrininga, sulfatni disaharid (saharoza oktasulfat, SOS) pokazao je najveću moć u smanjenju degradacije neurona iz neuroblastoma i ćelija dobijenih iz ALS iPSC.
Tim je dalje otkrio da SOS može da neutrališe degradaciju neurona izazvanu poli-GR/PR i pokazao je poboljšanje motoričkog ponašanja kod modela Drosophila i miša. Rezultat pruža moguću buduću terapijsku strategiju za ALS i FTD.
