Znamo da nasleđivanje dve kopije specifične varijante gena, nazvanog apolipoprotein E4 (APOE4), u velikoj meri povećava rizik od razvoja Alchajmerove bolesti kasnije u životu.
Nova studija je otkrila da će ljudi sa dve kopije APOE4 gotovo sigurno razviti Alchajmerovu bolest ako žive dovoljno dugo. Nalazi sugerišu da dve kopije nisu samo faktor rizika već osnovni uzrok bolesti, što znači da se može smatrati posebnim genetskim oblikom Alchajmerove bolesti.
U analizi preko 13.000 ljudi, istraživači iz Španije i SAD su otkrili da 95 odsto ljudi starijih od 65 godina sa dve kopije APOE4 ima biološke markere u cerebrospinalnoj tečnosti koji su tipični za genetski oblik Alchajmerove bolesti.
„Podaci jasno pokazuju da posedovanje dve kopije gena APOE4 ne samo da povećava rizik, već i predviđa početak Alchajmerove bolesti, pojačavajući potrebu za specifičnim preventivnim strategijama“, kaže neurolog Alberto Lleo iz Istraživačkog instituta Sant Pau u Barseloni, ko-stariji autor studije.
Poznato je da mutacije u tri druga gena uzrokuju rani početak autozomno dominantne Alchajmerove bolesti (ADAD). Smatra se da dodatna kopija jednog od ovih gena, APP, igra ulogu u razvoju Alchajmerove bolesti kod više od polovine onih sa Daunovim sindromom.
Ali ovi nasledni slučajevi sa ranim početkom su retki. Većina slučajeva Alchajmerove bolesti javlja se sporadično kasnije u životu bez poznatog genetskog uzroka. APOE gen, posebno varijanta APOE4, jedan je od poznatih faktora rizika za kasnu Alchajmerovu bolest.
Dosledan način na koji nasleđeni, rani oblici Alchajmerovog napretka bacio je malo svetla na to kako se mogu razviti verzije bolesti sa kasnim početkom. Lleo i njegove kolege su želeli da uporede ove promene sa ljudima sa kopijama APOE4.
Oni su analizirali posmrtne uzorke mozga od 3.297 donatora u Nacionalnom koordinacionom centru za Alchajmerovu bolest, kao i skeniranje mozga i podatke o biomarkerima od 10.039 pacijenata u pet kliničkih kohorti. Postmortem podaci su uključivali 273 osobe sa dve kopije APOE4, a kliničke kohorte uključivale su 519.
Većina studija grupiše sve sa jednom ili dve kopije APOE4 zajedno, ali analiza je otkrila da oni sa dve imaju obrazac promena biomarkera sličan onima kod ADAD-a i Daunovog sindroma, a ne kod ljudi sa jednom kopijom APOE4. Ljudi sa dve kopije takođe pokazuju specifične promene u veličini regiona mozga povezanih sa pamćenjem, što može uticati na to kako se Alchajmerova bolest prikazuje.
Od 55. godine, većina ljudi sa dve kopije APOE4 imala je viši nivo Alchajmerovog biomarkera od onih sa dve kopije drugačije i manje rizične varijante APOE, koja se zove APOE3. U vreme kada su oni sa dve kopije APOE4 imali 65 godina, skoro svi su imali abnormalne nivoe amiloida u cerebrospinalnoj tečnosti.
Kod Alchajmerove bolesti, beta-amiloid i tau, oba esencijalna proteina za funkciju mozga, postaju toksični i spajaju se zajedno. Amiloidni plakovi formiraju grudve na spoljašnjoj strani neurona, a tau zamršeni spojevi ih oštećuju iznutra.
„Ovaj gen je poznat više od 30 godina i poznato je da je povezan sa većim rizikom od razvoja Alchajmerove bolesti“, kaže prvi autor Huan Fortea, neurolog sa Istraživačkog instituta Sant Pau.
„Ali sada znamo da praktično sve osobe sa ovim dupliranim genom razvijaju Alchajmerovu biologiju. Ovo je važno jer oni predstavljaju između 2 i 3 procenta populacije.“
Takođe su otkrili da homozigoti APOE4 počinju da doživljavaju simptome sa otprilike 65 godina, oko deset godina ranije od onih koji nose druge varijante APOE gena.
„Nalazi naglašavaju važnost praćenja homozigota APOE4 od ranog uzrasta za preventivne intervencije“, kaže molekularni biolog Viktor Montal, ko-stariji autor koji je radio u Istraživačkom institutu Sant Pau u vreme studije.
Istraživači sada gledaju na Alchajmerovu bolest kao na biološko stanje koje se može dijagnostikovati traženjem biomarkera, čak i ako nema kliničkih simptoma. Iako ne postoje tretmani za presimptomatski stadijum bolesti, ove nove informacije mogle bi pomoći naučnicima da razviju neke.
Većina pacijenata je bila evropskog porekla, tako da su potrebna dalja istraživanja na različitim populacijama. Ako se homozigotnost APOE4 reklasifikuje kao genetski oblik Alchajmerove bolesti, to bi moglo da promeni način na koji su dizajnirana klinička ispitivanja, a milionima ljudi samo u SAD bi se mogla dijagnostikovati Alchajmerova bolest pre nego što pokažu znake kognitivnog pada.
„Studija zaključuje da homozigoti APOE4 predstavljaju genetski oblik Alchajmerove bolesti, što ukazuje na potrebu za individualizovanim strategijama prevencije, kliničkim ispitivanjima i tretmanima“, pišu autori.
