Lečenje pre operacije novim lekom vidutolimodom i inhibitorom kontrolne tačke PD-1 nivolumabom dovelo je do kontrole tumora kod 55% pacijenata sa kožnim melanomom trećeg stadijuma, prema rezultatima kliničkog ispitivanja faze 2 sa jednom rukom, koje je vodio Univerzitet Pittsburgh, UPMC Hillman Cancer Center i Nacionalni institut za rak (NCI).
Nalazi, objavljeni u Cancer Cell, podržavaju razvoj vidutolimoda za lečenje kožnog melanoma i pružaju važne uvide koji bi mogli unaprediti istraživanja o ovom leku za upotrebu u drugim vrstama raka.
„Ovo je prvo i jedino kliničko ispitivanje do sada za testiranje nove kombinacije nivolumaba i eksperimentalnog leka vidutolimod u neoadjuvantnom okruženju“, rekao je glavni autor Divakar Davar, MD, vanredni profesor na Medicinskom fakultetu u Pitu i UPMC Hillman. „Uzbuđujuće je što smo videli stopu odgovora od 55%, što je u rangu sa trenutno odobrenim kombinacijama imunoterapije.“
Vidutolimod, koji još nije odobren od strane američke Uprave za hranu i lekove (FDA), cilja na receptor za prepoznavanje obrazaca TLR9, koji je protein koji igra ključnu ulogu u pokretanju urođenih imunih odgovora na strane pretnje. Agensi koji ciljaju TLR9 se često uključuju u lekove i vakcine zbog njihovih efekata povećanja imuniteta, ali se manje zna o tome kako funkcionišu u kombinaciji sa drugim terapijama raka.
Za ovo kliničko ispitivanje faze 2, 31 pacijent sa resektabilnim melanomom stadijuma 3 visokog rizika primio je sedam injekcija vidutolimoda u svoje tumore i tri runde intravenskog nivolumaba pre operacije. Nakon operacije, nastavili su da primaju oba leka svake četiri nedelje tokom jedne godine.
Nakon pre-hirurške terapije, 55% pacijenata je reagovalo tako dobro da je manje od 10% održivih tumorskih ćelija ostalo u hirurškom uzorku, što su prethodna istraživanja pokazala da je dobar prediktor dugoročnog preživljavanja pacijenata sa melanomom. Ostalih 45% pacijenata je imalo ili delimičan (10–50% održiv tumor) ili nikakav odgovor (>50% održivi tumor).
Kod pacijenata sa najvećom stopom odgovora na kombinovanu terapiju, dvogodišnja stopa preživljavanja bez recidiva i stopa preživljavanja bez metastaza bila je 88% i 94%, respektivno.
Kada su istraživači uporedili tumore i krv pacijenata sa visokim reagovanjem sa onima koji takođe nisu reagovali, otkrili su da su plazmacitoidne dendritične ćelije (pDC) i mijeloidne ćelije obogaćene prvim u poređenju sa drugim. pDC povećavaju sposobnost T ćelija da eliminišu tumore.
Mijeloidne ćelije mogu da potisnu imune odgovore u tumorima, ali mogu biti ciljane od strane više agenasa, uključujući TLR agoniste, da pojačaju imunoterapiju raka. Ni pDC ni mijeloidne ćelije obično nisu obogaćene kod pacijenata lečenih samo nivolumabom, tako da ova zapažanja sugerišu da vidutolimod stimuliše antitumorski imunitet na jedinstven način.
U eksperimentima koje je vodila Amanda Paulovich, MD, iz Centra za rak Fred Hutch i sprovedenim kao deo NCI-ovog Konzorcijuma za kliničku proteomsku analizu tumora, istraživači su koristili tehniku zvanu masovna spektrometrija da bi pokazali da većina pacijenata lečenih vidutolimodom i nivolumabom ima više nivoe ključnih proteini povezani sa imunitetom, što sugeriše da jedinstveni potpisi aktivacije TLR9 leže u osnovi aktivnosti lekova.
„Za bilo koji lek, važno je biti u mogućnosti da merite proteine ili markere koji ukazuju na to da li lek deluje ili ne, što je poznato kao farmakodinamički odgovor“, rekao je Davar.
„To je kao kada stavite gas u automobil, gasometar se podiže da bi pokazao da imate pun rezervoar. Pre ovog rada, nismo imali farmakodinamički parametar za agoniste TLR9 i druge urođene agoniste, tako da smo identifikovali proteinski potpis povezan sa administracijom TLR9 je bio ključni nalaz.“
Tim istraživača je takođe analizirao mikrobiom creva pacijenata. Naime, pacijenti čiji su se tumori najviše smanjili imali su viši nivo gram-negativnih bakterija, bakterija koje obično nisu povezane sa odgovorom na terapiju anti-PD1, prema mnogim drugim studijama, uključujući istraživanje Davara i saradnika Hassanea Zaroura, MD, profesor na Pitt School of Medicine i UPMC Hillman i Giorgio Trinchieri, MD, šef Laboratorije za integrativnu imunologiju raka u Nacionalnom institutu za rak.
„Naši podaci sugerišu da se mehanizmi pomoću kojih mikrobiom creva modulira odgovore na imunoterapiju raka mogu razlikovati u zavisnosti od specifične terapije“, rekao je Zarour. „Takvi novi nalazi ističu složenost i zavisnost od konteksta efekata crevnog mikrobioma u imunoterapiji raka i podstakli su tekuće studije da potvrde ovo zapažanje.“
