Alchajmerova bolest je generacijama mučila jednu veliku kolumbijsku porodicu, ubijajući polovinu njenih članova u najboljim godinama života. Ali jedan član te porodice izbegao je ono što se činilo sudbinom: uprkos nasleđivanju genetskog defekta zbog kojeg su njeni rođaci razvili demenciju u 40-im godinama, ona je ostala kognitivno zdrava u svojim 70-im.
Istraživači sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Vašington u Sent Luisu sada misle da znaju zašto. Prethodna studija je izvestila da je za razliku od svojih rođaka, žena nosila dve kopije retke varijante gena APOE poznate kao mutacija Krajstčerča.
U ovoj studiji, istraživači su koristili genetski modifikovane miševe kako bi pokazali da mutacija Krajstčerča prekida vezu između rane faze Alchajmerove bolesti, kada se protein koji se zove amiloid beta nakuplja u mozgu, i kasne faze, kada se drugi protein koji se zove tau akumulira i dolazi do pada kognitivnih sposobnosti. Tako je žena ostala mentalno oštra decenijama, čak i dok joj se mozak punio ogromnim količinama amiloida. Nalazi, objavljeni 11. decembra u časopisu Cell, sugerišu novi pristup prevenciji Alchajmerove demencije.
„Svaki zaštitni faktor je veoma interesantan, jer nam daje nove naznake kako bolest funkcioniše“, rekao je stariji autor David M. Holtzman, MD, Barbara Burton i Reuben M. Morriss III uvaženi profesor neurologije.
„Kako ljudi stare, mnogi počinju da razvijaju određenu akumulaciju amiloida u svom mozgu. U početku ostaju kognitivno normalni. Međutim, nakon mnogo godina taloženje amiloida počinje da dovodi do akumulacije tau proteina. Kada se to desi, uskoro dolazi do kognitivnog oštećenja. Ako možemo da pronađemo način da oponašamo efekte mutacije APOE Krajstčerča, možda ćemo moći da sprečimo ljude koji su već na putu ka Alchajmerovoj demenciji da nastave tim putem.“
Alchajmerova bolest se razvija tokom oko 30 godina. Prve dve decenije ćute; amiloid se polako akumulira u mozgu bez izazivanja štetnih efekata. Međutim, kada nivoi amiloida dođu do tačke preokreta, oni započinju drugu fazu, koja uključuje višestruke međusobno povezane destruktivne procese: Protein nazvan tau formira zapetljaje koji se šire kroz mozak; metabolizam mozga se usporava, a mozak počinje da se smanjuje; i ljudi počinju da doživljavaju probleme sa pamćenjem i razmišljanjem. Bolest prati isti obrazac kod ljudi sa genetskim i negenetskim oblicima Alchajmerove bolesti.
Kolumbijske porodice nose mutaciju u genu zvanom presenilin-1 koja uzrokuje da njihov mozak razvije previše amiloida počevši od dvadesetih godina. Ljudi koji nose mutaciju tako brzo akumuliraju amiloid da dostižu prekretnicu i počinju da pokazuju znake kognitivnog pada u srednjim godinama. Jedan redak izuzetak je žena koja je imala više amiloida u mozgu u svojim 70-im nego njeni rođaci u svojim 40-im, ali samo vrlo minimalne znakove povrede mozga i kognitivnog oštećenja.
„Jedno od najvećih neodgovorenih pitanja u oblasti Alchajmerove bolesti je zašto akumulacija amiloida dovodi do tau patologije“, rekao je Holcman. „Ova žena je bila veoma, veoma neobična po tome što je imala amiloidnu patologiju, ali ne mnogo tau patologije i samo veoma blage kognitivne simptome koji su se pojavili kasno. To nam je sugerisalo da bi mogla da ima tragove za ovu vezu između amiloida i taua.“
Studija iz 2019. godine otkrila je da je uz mutaciju presenilina-1, žena takođe nosila mutaciju Krajstčerča u obe kopije svog APOE gena, drugog gena povezanog sa Alchajmerovom bolešću. Ali sa samo jednom osobom na svetu za koju se zna da ima ovu konkretnu kombinaciju genetskih mutacija, nije bilo dovoljno podataka koji bi dokazali da je mutacija Krajstčerča odgovorna za njenu izuzetnu otpornost na Alchajmerovu bolest, a ne samo slučajan nalaz.
Da bi rešili ovu zagonetku, Holcman i prvi autor Jun Čen, diplomirani student, okrenuli su se genetski modifikovanim miševima. Uzeli su miševe genetski predisponirane da prekomerno proizvode amiloid i modifikovali ih da nose ljudski APOE gen sa mutacijom Krajstčerča. Zatim su ubrizgali mali deo ljudskog taua u mozak miša. Normalno, uvođenje taua u mozgove koji su već prepuni amiloidnih semena predstavlja patološki proces u kome se tau skuplja u agregate na mestu injekcije, nakon čega sledi širenje takvih agregata u druge delove mozga.
To nije bilo tako kod miševa sa mutacijom Krajstčerča. Slično kao i Kolumbijka, miševi su razvili manju tau patologiju uprkos velikim amiloidnim plakovima. Istraživači su otkrili da je ključna razlika u nivoima aktivnosti mikroglije, ćelija za odlaganje otpada u mozgu. Mikroglija ima tendenciju da se grupiše oko amiloidnih plakova. Kod miševa sa APOE Christchurch mutacijom, mikroglija koja okružuje amiloidne plakove je bila pojačana i hiperefikasna u konzumiranju i odlaganju tau agregata.
„Ove mikroglije preuzimaju tau i razgrađuju ga pre nego što se tau patologija može efikasno proširiti na sledeću ćeliju“, rekao je Holcman. „To je blokiralo veći deo nizvodnog procesa; bez tau patologije, nećete dobiti neurodegeneraciju, atrofiju i kognitivne probleme. Ako možemo da oponašamo efekat koji ima mutacija, možda ćemo moći da učinimo akumulaciju amiloida bezopasnom, ili barem mnogo manje štetne i štite ljude od razvoja kognitivnih oštećenja.“
