Promene u mikrobiomu creva su umešane u niz bolesti uključujući dijabetes tipa 2, gojaznost i inflamatorne bolesti creva. Sada je tim istraživača sa Instituta Broad MIT-a i Harvarda zajedno sa Opštom bolnicom u Masačusetsu otkrio da mikrobi u crevima mogu uticati i na kardiovaskularne bolesti.
U studiji objavljenoj u Cell, tim je identifikovao specifične vrste bakterija koje konzumiraju holesterol u crevima i mogu pomoći u smanjenju holesterola i rizika od srčanih oboljenja kod ljudi.
Članovi laboratorije Ramnik Ksavier, Broad’s Metabolomics Platform i saradnici analizirali su metabolite i mikrobne genome od više od 1.400 učesnika u Framingham Heart Studi, višedecenijskom projektu fokusiranom na faktore rizika za kardiovaskularne bolesti.
Tim je otkrio da bakterije zvane Oscillibacter preuzimaju i metabolišu holesterol iz svog okruženja, a da ljudi koji nose veći nivo mikroba u crevima imaju niži nivo holesterola. Takođe su identifikovali mehanizam koji bakterije verovatno koriste da razbiju holesterol.
Rezultati sugerišu da bi intervencije koje manipulišu mikrobiomom na specifične načine mogle jednog dana pomoći u smanjenju holesterola kod ljudi. Nalazi takođe postavljaju osnovu za ciljanija istraživanja o tome kako promene mikrobioma utiču na zdravlje i bolesti.
„Naše istraživanje integriše nalaze ljudskih subjekata sa eksperimentalnom validacijom kako bismo osigurali da postignemo delotvoran mehanistički uvid koji će poslužiti kao polazne tačke za poboljšanje kardiovaskularnog zdravlja“, rekao je Ksavijer, koji je član glavnog instituta, direktor Imunološkog programa i ko-direktor Programa za zarazne bolesti i mikrobiome na širem nivou. Takođe je profesor na medicinskoj školi Harvard i Opštoj bolnici u Masačusetsu.
Postdoktorski istraživač Chenhao Li i naučnik Martin Stražar, oboje u Ksavijerovoj laboratoriji, bili su koautori studije.
U protekloj deceniji, drugi istraživači su otkrili veze između sastava mikrobioma creva i elemenata kardiovaskularnih bolesti, kao što su trigliceridi i nivo šećera u krvi nakon obroka. Ali naučnici nisu bili u mogućnosti da ciljaju te veze sa terapijama delimično jer im nedostaje potpuno razumevanje metaboličkih puteva u crevima.
U novoj studiji, Broad tim je stekao potpuniju i detaljniju sliku o uticaju crevnih mikroba na metabolizam. Kombinovali su metagenomsko sekvenciranje sačmarica, koje profiliše svu mikrobnu DNK u uzorku, sa metabolomikom, koja meri nivoe stotina poznatih i hiljada nepoznatih metabolita. Koristili su ove alate za proučavanje uzoraka stolice iz Framinghamske studije srca.
„Ishodi projekta naglašavaju važnost visokokvalitetnih, kuriranih podataka o pacijentima“, rekao je Stražar. „To nam je omogućilo da primetimo efekte koji su zaista suptilni i teško izmeriti i direktno ih pratiti.“
Pristup je otkrio više od 16.000 povezanosti između mikroba i metaboličkih osobina, uključujući i onu koja je bila posebno jaka: ljudi sa nekoliko vrsta bakterija iz roda Oscillibacter imali su niži nivo holesterola od onih kojima je nedostajala bakterija. Istraživači su otkrili da su vrste iz roda Oscillibacter iznenađujuće bogate u crevima, predstavljajući u proseku jednu od 100 bakterija.
Istraživači su zatim želeli da otkriju biohemijski put koji mikrobi koriste za razgradnju holesterola. Da bi to uradili, prvo su morali da uzgajaju organizam u laboratoriji. Na sreću, laboratorija je provela godine sakupljajući bakterije iz uzoraka stolice kako bi stvorila jedinstvenu biblioteku koja je takođe uključivala Oscillibacter.
Nakon uspešnog uzgoja bakterija, tim je koristio masenu spektrometriju da identifikuje najverovatnije nusproizvode metabolizma holesterola u bakterijama. To im je omogućilo da odrede puteve koje bakterije koriste za snižavanje nivoa holesterola.
Otkrili su da bakterije pretvaraju holesterol u međuproizvode koje druge bakterije mogu razgraditi i izlučiti iz tela. Zatim je tim koristio modele mašinskog učenja da identifikuje kandidate za enzime odgovorne za ovu biohemijsku konverziju, a zatim je detektovao te enzime i proizvode razgradnje holesterola posebno u određenom Oscillibacter-u u laboratoriji.
Tim je otkrio još jednu vrstu bakterije u crevima, Eubacterium coprostanoligenes, koja takođe doprinosi smanjenju nivoa holesterola. Ova vrsta nosi gen za koji su naučnici ranije pokazali da je uključen u metabolizam holesterola.
U novom radu, tim je otkrio da Eubacterium može imati sinergistički efekat sa Oscillibacterom na nivoe holesterola, što sugeriše da bi novi eksperimenti koji proučavaju kombinacije bakterijskih vrsta mogli pomoći da se rasvetli kako različite mikrobne zajednice utiču na ljudsko zdravlje.
Ogromna većina gena u mikrobiomu ljudskog creva ostaje neokarakterisana, ali tim je uveren da njihov uspeh u preciziranju enzima koji metaboliziraju holesterol otvara put za otkrivanje drugih sličnih metaboličkih puteva na koje utiču crevni mikrobi, a koji bi mogli biti terapeutski ciljani.
„Postoje mnoge kliničke studije koje pokušavaju da urade studije prenosa fekalnog mikrobioma bez mnogo razumevanja o tome kako mikrobi interaguju jedni sa drugima i crevima“, rekao je Li. „Nadajmo se da ćemo se povući tako što ćemo se prvo fokusirati na jednu određenu bubu ili gen, dobićemo sistematsko razumevanje ekologije creva i doći do boljih terapijskih strategija kao što je ciljanje jedne ili nekoliko buba.“
„Zbog velikog broja gena nepoznate funkcije u mikrobiomu creva, postoje praznine u našoj sposobnosti da predvidimo metaboličke funkcije“, dodao je Li.
„Naš rad naglašava mogućnost da dodatni putevi metabolizma sterola mogu biti modifikovani od strane crevnih mikroba. Potencijalno postoji mnogo novih otkrića koja će nas približiti mehaničkom razumevanju načina na koji mikrobi komuniciraju sa domaćinom.“
