Naučnici predvođeni timom na medicinskoj školi Duke-NUS napravili su iskorak u razumevanju mehanizama koji utiču na rast i razvoj ćelija raka. Objavljujući u Journal of Clinical Investigation, istraživači osvetljavaju prethodno skrivenu ulogu novog enzima, nazvanog domen hidroksilaze masnih kiselina koji sadrži 2 (FAKSDC2), otkrivajući njegovu ključnu ulogu u sintezi holesterola i napredovanju raka.
Studija detaljno opisuje kaskadu molekularnih događaja počevši od supresije FAKSDC2 do poremećaja normalne sinteze holesterola do izmenjenih sudbina raka, naglašavajući potencijalnu ranjivost ćelija raka koje bi mogle biti ciljane za terapijsku intervenciju.
„Naše putovanje u ćelijske pokretače raka počelo je istraživanjem Vnt signalnog puta, ključnog igrača u rastu i razvoju ćelija“, objasnila je docent Babita Madan, prvi autor studije iz Duke-NUS-ove biologije raka i matičnih ćelija. (CSCB) Program.
„Tokom ovih studija naišli smo na enzim FAKSDC2, koji se pojavio kao centralna figura u kontroli raka i matičnih ćelija. Naše otkriće sugeriše da aktivnost FAKSDC2, ili njegovo suzbijanje, ima duboke implikacije na ćelijski rast i diferencijaciju, oslikavajući kompleks slika odnosa između biologije raka i sinteze holesterola“.
Istraživanje je počelo dubokim uranjanjem u Vnt signalni put, poznat po svojoj ključnoj ulozi u regulaciji normalnog i rasta ćelija raka. Vnt signalizacija je ključni signalni put koji reguliše rast i razvoj i održava ćelije mozga, kože, kose i creva.
Međutim, hiperaktivna Vnt signalizacija – prisutna u modelima raka koji su korišćeni u studiji – narušava diferencijaciju ćelija i održava karcinome u stanju nalik matičnim ćelijama. Ove nediferencirane matične ćelije raka proliferiraju brzo i nekontrolisano, promovišući bržu progresiju tumora i otporne su na terapije protiv raka.
Studija koju su vodili naučnici sa Medicinske škole Duke-NUS identifikovala je ključnu, ali ranije nepoznatu ulogu enzima, nazvanog FAKSDC2, koji je potisnut kod karcinoma hiperaktivnom Vnt signalizacijom. FAKSDC2 reguliše proizvodnju holesterola i ćelijskih signalnih molekula, a njegovo suzbijanje izaziva abnormalni rast ćelija. Vraćanje funkcije FAKSDC2 potencijalno bi moglo normalizovati ponašanje ćelija kod ovih karcinoma.
Koristeći najsavremenije genomske tehnologije za otkrivanje ovog složenog biološkog procesa, pažnju naučnika je privukao enzim FAKSDC2 kada su otkrili da se on dramatično povećao nakon što su modeli raka pankreasa tretirani sa Vnt inhibitorom proizvedenim u Singapuru, ETC-159.
Dubinske analize uzoraka tkiva kolorektalnog karcinoma potvrdile su ovaj nalaz, pokazujući konzistentan obrazac supresije FAKSDC2 i naknadnog nakupljanja prekursora holesterola, uključujući gradivni blok holesterola koji se zove lofenol. Što je niža ekspresija FAKSDC2, to je veći nivo lofenola.
„FAKSDC2 je ranije nepoznat enzim koji pomaže u stvaranju holesterola iz prekursora lofenola. Važno je da koliko FAKSDC2 imate u svojim ćelijama menja količinu lofenola koju imate“, objasnio je profesor David Virshup, direktor CSCB programa i stariji autor knjige studija.
